吉非替尼治療表皮生長(zhǎng)因子受體突變型非小細(xì)胞肺癌患者的效果及影響因素分析△

呂秀霞，劉賽賽，喬通，李黎明，劉青鋒

河南省人民醫(yī)院，鄭州大學(xué)人民醫(yī)院1護(hù)理部，2胸部腫瘤診療中心，3胸外科，鄭州 450003

肺癌是中國發(fā)病率和病死率均居第一位的惡性腫瘤，肺癌患者5年生存率不足20%。肺癌根據(jù)組織病理學(xué)又可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC約占80%。隨著醫(yī)療水平的提高，手術(shù)方式得到了改進(jìn)，放化療藥物和治療選擇增多，但仍未改變肺癌患者低生存率的現(xiàn)狀。近年來靶向藥物使NSCLC的治療出現(xiàn)了新進(jìn)展，以表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點(diǎn)的藥物具有選擇性高、不良反應(yīng)小、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，逐漸廣泛應(yīng)用于臨床。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)靶向藥物治療敏感的NSCLC患者都存在

EGFR

基因的體細(xì)胞突變，目前，對(duì)于

EGFR

突變型NSCLC患者臨床主要采用吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等一線靶向藥物治療。有研究指出，

EGFR

突變型NSCLC患者接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的治療效果明顯優(yōu)于放療。吉非替尼作為一類EGFR-TKI對(duì)NSCLC患者具有較好的治療效果。初步研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼可有效延長(zhǎng)

EGFR

突變型NSCLC患者的生存期，提高其生活質(zhì)量。本研究分析了吉非替尼治療

EGFR

突變型NSCLC患者的臨床效果及影響療效的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年7月至2020年8月于河南省人民醫(yī)院治療的

EGFR

突變型NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《非小細(xì)胞肺癌診療指南：循證醫(yī)學(xué)與治療學(xué)基礎(chǔ)》中NSCLC的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)影像學(xué)和體格檢查確診；②首次治療；③生存時(shí)間＞3個(gè)月；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性NSCLC；②合并全身免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)異常。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入150例

EGFR

突變型NSCLC患者，其中男112例，女38例；年齡40～75歲，平均（59.78±5.27）歲；腫瘤直徑2.0～6.8 cm，平均（4.16±0.66）cm；TNM分期：Ⅲ期69例，Ⅳ期81例；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）功能狀態(tài)（performance status，PS）評(píng)分：0～1 分 38 例，2～3 分 78例，＞3分34例；有吸煙史99例，無吸煙史51例。所有NSCLC組織標(biāo)本均由經(jīng)肺穿刺獲得。

1.2 治療方法

所有患者均給予吉非替尼口服治療，每天1次，每次250 mg。當(dāng)患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或病情進(jìn)展時(shí)停止服用，治療前后應(yīng)檢查患者肝腎功能。21天為1個(gè)療程，患者均連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版進(jìn)行評(píng)估。完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶均消失；部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和減少＞30%；疾病進(jìn)展（PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加＞20%或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮小但達(dá)不到PR或基線病灶長(zhǎng)徑總和增加但達(dá)不到PD。②藥物不良反應(yīng)：記錄患者服藥期間惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

150例患者中 CR 7例（4.67%），PR 41例（27.33%），SD 79例（52.67%），PD 23例（15.33%）。總緩解患者48例（32.00%）設(shè)為緩解組，剩余102例患者設(shè)為對(duì)照組。對(duì)150例患者進(jìn)行耐藥時(shí)間分析，發(fā)現(xiàn)耐藥患者35例（23.33%）。

2.2 EGFR突變型NSCLC患者臨床療效影響因素的單因素分析

緩解組和對(duì)照組患者性別、腫瘤分期、病理類型和腫瘤直徑比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；緩解組患者年齡為（59.41±5.71）歲，與對(duì)照組患者的（59.83±5.49）歲比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；緩解組和對(duì)照組患者ECOG PS評(píng)分、吸煙史、腫瘤轉(zhuǎn)移情況和

EGFR

突變類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表1）

表1 EGFR突變型NSCLC患者臨床療效影響因素的單因素分析[ n（%）]*

2.3 EGFR突變型NSCLC患者臨床療效影響因素的多因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，性別、腫瘤分期、病理類型和腫瘤直徑均為

EGFR

突變型NSCLC患者臨床療效的影響因素（

P

＜0.05）。（表2）

表2 EGFR突變型NSCLC患者臨床療效影響因素的多因素分析

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，150例患者共發(fā)生惡心嘔吐18例（12.00%），皮疹11例（7.33%），腹瀉6例（4.00%），惡心嘔吐合并腹瀉5例（3.33%），肝功能異常3例（2.00%），藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為28.67%。

3 討論

EGFR是一類跨膜蛋白受體，也是一個(gè)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，發(fā)現(xiàn)于21世紀(jì)初，當(dāng)細(xì)胞表面的EGFR被表皮生長(zhǎng)因子刺激會(huì)引發(fā)單體二聚化以激活細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，進(jìn)而激活RAS、RAF等途徑，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的基因表達(dá)。NSCLC中

EGFR

基因突變導(dǎo)致EGFR酪氨酸激酶激活，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡有一定影響。

EGFR

突變主要有4種類型，其中外顯子19缺失突變和外顯子21突變最為常見。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，基于基因突變的分子靶向藥物治療引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。靶向藥物可選擇性地與腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路特定位點(diǎn)結(jié)合，從而阻斷其轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，破壞腫瘤細(xì)胞代謝，促進(jìn)凋亡。因靶向藥物具有高選擇性，對(duì)正常細(xì)胞影響小，安全性高。目前，臨床已證實(shí)以吉非替尼為代表的EGFR-TKI對(duì)

EGFR

突變型NSCLC具有顯著的治療效果，可獲得更高的緩解率，延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期。研究顯示，吉非替尼單藥治療NSCLC的客觀有效率可達(dá)30%～40%。本研究中150例患者口服吉非替尼治療后，總緩解患者48例（32.00%），這與他人研究結(jié)果相一致。原因在于吉非替尼與傳統(tǒng)治療藥物作用靶點(diǎn)不同，對(duì)敏感突變者治療效果好，但單藥治療存在耐藥問題，最終可能出現(xiàn)吉非替尼無效的情況。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，女性、腫瘤分期為Ⅲ期、腺癌、腫瘤直徑2～3 cm的

EGFR

突變型NSCLC患者吉非替尼治療效果更為顯著。既往研究中關(guān)于吉非替尼治療效果性別差異的相關(guān)報(bào)道較少，有學(xué)者指出女性體內(nèi)有一種激素可調(diào)節(jié)吉非替尼活性，但在男性體內(nèi)不具備調(diào)節(jié)活性，吉非替尼在女性患者體內(nèi)各劑量水平的藥效已被發(fā)現(xiàn)高于男性。本研究中腫瘤直徑2～3 cm的EGFR突變型NSCLC患者治療效果更為顯著，這與李家琛等研究結(jié)果不符，其認(rèn)為病灶體積更小，治療藥物更容易發(fā)揮效用。本研究結(jié)果出現(xiàn)誤差的原因可能是因?yàn)槟[瘤直徑2～3 cm的患者中也包含遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤，故治療效果較差。腺癌患者的療效更加顯著，這可能與腺癌患者中人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）/neu蛋白的異二聚體更為常見有關(guān)。本研究中腫瘤分期為Ⅲ期的患者治療效果更為明顯，這與袁偉奇等研究結(jié)果一致。綜上所述，吉非替尼對(duì)

EGFR

突變型NSCLC患者具有較好的治療效果，性別、腫瘤分期、病理類型和腫瘤直徑均為吉非替尼治療效果的影響因素。