丙泊酚抑制腫瘤機制的研究進展

周睿，王瑛

德陽市人民醫(yī)院麻醉科，四川 德陽 618000

腫瘤是細胞異常增殖的結(jié)果，惡性腫瘤不僅破壞組織器官的正常結(jié)構(gòu)與功能，還常發(fā)生轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生范圍更廣的影響，而且其治療效果不理想，致死率高，嚴重威脅著人類的生命健康，極大地加重了經(jīng)濟負擔(dān)。根據(jù)全國惡性腫瘤登記資料顯示，2015年全國新發(fā)惡性腫瘤392.9萬例，發(fā)病率高達285.83/10萬，其中病死233.8萬例，病死率為170.05/10萬，遠遠高于世標發(fā)病率和病死率。目前針對實體腫瘤的治療方法主要是手術(shù)切除，但因為腫瘤分期、術(shù)后應(yīng)激及免疫抑制等因素，仍有部分腫瘤術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

丙泊酚其化學(xué)名為2，6-雙異丙基苯酚，具有麻醉誘導(dǎo)起效快、蘇醒迅速且功能恢復(fù)完善，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)點，是目前臨床上應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)、麻醉維持及危重患者鎮(zhèn)靜的一種新型、快速、短效的靜脈麻醉藥。手術(shù)所需丙泊酚的血藥濃度一般為2.5～8.0 μg/ml，復(fù)合其他靜脈麻醉藥時所需血藥濃度會降低。近年來的研究表明，丙泊酚還具有其他藥理作用，Mammoto等發(fā)現(xiàn)丙泊酚能抑制人類腫瘤細胞的侵襲能力；Schaefer等指出丙泊酚具有降低腫瘤患者病死率的作用；Guerrero等的研究也表明以丙泊酚維持麻醉能延長膀胱癌患者的無病生存期。因此，本文系統(tǒng)性回顧相關(guān)研究，總結(jié)丙泊酚抑制腫瘤的機制，以期為丙泊酚的“新作用”找到更多依據(jù)，為今后的進一步研究提供參考。

1 丙泊酚對腫瘤細胞產(chǎn)生直接抑制作用

丙泊酚對非小細胞肺癌細胞具有抑制作用，Cui等的研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚以劑量依賴的方式抑制大細胞肺癌細胞H460增殖，誘導(dǎo)其凋亡，其半抑制濃度（50% inhibiting concentration，IC）為7.2 μg/ml，進一步觀察丙泊酚對腫瘤的影響，發(fā)現(xiàn)丙泊酚處理組的腫瘤體積逐漸縮小，小鼠存活率也明顯高于對照組（

P

＜0.05）。Yang等發(fā)現(xiàn)丙泊酚作用24 h后，肺腺癌細胞H1299和H1792使促細胞周期阻滯蛋白叉頭框蛋白O1（forkhead box protein O1，F(xiàn)OXO1）、FOXO3、促凋亡蛋白Bim、caspase 3表達增加，肺腺癌細胞存活率下降，并且這一效應(yīng)由miRNA-486介導(dǎo)。絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MEK）信號通路參與丙泊酚對肺腺癌細胞的調(diào)控，Xing等發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）依賴的p53正向凋亡調(diào)控因子（p53-upregulated modulator of apoptosis，PUMA）信號通路介導(dǎo)肺腺癌細胞A549凋亡。Wu等進一步發(fā)現(xiàn)A549和H1299細胞經(jīng)丙泊酚處理后，miRNA-215p表達下調(diào)，MEK10增加，細胞存活率下降，而過表達miRNA-215p則使丙泊酚的抗腫瘤效應(yīng)消失。丙泊酚也通過miRNA-21/磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）通路抑制A549細胞生長。

丙泊酚可抑制消化系統(tǒng)腫瘤細胞。有研究表明，丙泊酚通過調(diào)控微小RNA（microRNA，miRNA）介導(dǎo)胃癌細胞SGC-7901和MKN-45凋亡，減少其增殖。Zhang等發(fā)現(xiàn)丙泊酚預(yù)處理使miRNA-195表達增加，抑制Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（Janus kinase/signal transduction and activator of transcription 3，JAK/STAT3）信號通路和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活化，MKN-45細胞增殖減少，凋亡增加，而低表達miRNA-195則削弱了丙泊酚的抑癌作用。在丙泊酚的作用下，結(jié)腸癌細胞中的miRNA-124-3p.1表達增加，AKT3活化減少，細胞增殖被抑制。Ren等進一步研究表明，miRNA的上游調(diào)控分子長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）也參與丙泊酚對結(jié)腸癌細胞的抑制。同樣，miRNA-21、miRNA-34a、miRNA-328等miRNA在丙泊酚抑制胰腺癌細胞過程中起重要作用。

丙泊酚抑制生殖系統(tǒng)腫瘤。丙泊酚上調(diào)卵巢癌細胞miRNA-9水平，進而抑制腫瘤細胞生長。Sun等發(fā)現(xiàn)miRNA-374a/FOXO1信號通路受丙泊酚調(diào)控，參與丙泊酚對卵巢癌細胞凋亡的促進過程。HOTAIR是在多種腫瘤中高表達的一種lncRNA，與腫瘤進展關(guān)系密切。Zhang等研究表明，丙泊酚可降低HOTAIR在宮頸癌細胞中的表達，并進一步抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）/p70S6K通路，從而促進細胞凋亡，縮小腫瘤體積。另外，也有研究報道丙泊酚通過miRNA調(diào)控子宮內(nèi)膜癌與乳腺癌細胞的增殖與凋亡。

2 丙泊酚抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移

侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本特征，也是導(dǎo)致腫瘤患者預(yù)后不佳的主要原因。自分泌移動因子（autocrine motility factor，AMF）及其受體激活使得腫瘤細胞運動活性增加，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活化，因此使腫瘤細胞有利于進入小血管、淋巴管，逃脫免疫抑制的腫瘤細胞隨即播散，在適宜的部位形成微小轉(zhuǎn)移灶。在血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和生長因子等作用下，新生血管形成，轉(zhuǎn)移灶逐漸增大，然后發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移還受基因調(diào)控，癌基因與抑癌基因的失衡導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

AMF在子宮內(nèi)膜癌、胃癌等多種惡性腫瘤中高表達，提高了腫瘤細胞的運動能力。AMF可進一步激活VEGF，促進腫瘤細胞的定植。Chen等研究表明，丙泊酚可通過抑制天門冬氨酸受體減少胰腺癌小鼠VEGF的表達。而MMP通過降解細胞外基質(zhì)中的蛋白成分，破壞組織學(xué)屏障。研究表明，卵巢癌細胞與丙泊酚共同培養(yǎng)24 h后，抑制了miRNA-9/NF-κB信號通路，進而介導(dǎo)MMP9表達下降，使腫瘤細胞侵襲性減弱。另外，丙泊酚通過WNT/β-catenin/SRY盒轉(zhuǎn)錄因子4（SRY-box transcription factor 4，SOX4）通路抑制子宮內(nèi)膜癌細胞MMP9和MMP2表達，且在經(jīng)丙泊酚治療的非小細胞肺癌中，MMP9和MMP2水平也下降。近期研究顯示，丙泊酚通過lncRNA、miRNA調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)靶蛋白的表達，從而產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)。丙泊酚抑制miRNA-124-3p.1/AKT3、miRNA-21/Slug、lncRNA ANRIL/Wnt/β-catenin/NF- κB、miRNA-195-5p/Snail、miRNA-361/miRNA-135b/IL-13/STAT6/E盒鋅指蛋白1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）等信號通路，從而降低腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

3 丙泊酚對術(shù)后患者的機體免疫功能抑制較低

圍手術(shù)期機體免疫功能下降是腫瘤細胞成功轉(zhuǎn)移的又一重要原因。自然殺傷（Natural killer，NK）細胞和輔助性T（T-helper，Th）細胞在腫瘤免疫監(jiān)控中起重要作用，NK細胞、Th細胞缺乏或功能障礙促進腫瘤發(fā)展，而NK細胞或Th細胞移植則對腫瘤有治療作用。研究表明，與使用異氟烷相比，丙泊酚維持麻醉對腫瘤患者外周血中輔助性T細胞（CD4）、NK細胞的影響較小。Liu等進一步研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚（4.45 μg/ml，24 h）不僅能促進結(jié)腸癌患者NK細胞的增殖與激活，還能促進NK細胞產(chǎn)生腫瘤殺傷效應(yīng)分子。

4 丙泊酚改善腫瘤細胞對化療藥物的敏感性

化療是腫瘤患者綜合治療的重要環(huán)節(jié)，可以殺死體內(nèi)殘留的腫瘤細胞，預(yù)防術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移。因此，腫瘤細胞對化療藥物的敏感性是化療療效的關(guān)鍵。Sun等的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可改善腫瘤細胞的順鉑耐藥。Li等的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚可通過抑制內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，EGFR）/JAK2/STAT3信號通路，增強順鉑介導(dǎo)的宮頸癌細胞凋亡。Huang等也報道了WNT/β-catenin在丙泊酚改善肺癌細胞對順鉑敏感性中的作用。而Zhang等則利用自噬相關(guān)耐藥的胃癌細胞，進一步將丙泊酚這一作用的機制延伸到lncRNA和miRNA，丙泊酚下調(diào)lncRNA肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1），增加miRNA-30e，進而抑制自噬相關(guān)蛋白ATG5（autophagy-related protein 5，ATG5）介導(dǎo)的自噬，從而增強順鉑對胃癌的治療作用。

5 小結(jié)

丙泊酚作為一種常用的全身麻醉、鎮(zhèn)靜藥，其抗腫瘤效應(yīng)引起廣泛關(guān)注。大量實驗表明，丙泊酚可通過lncRNA及miRNA調(diào)控WNT、MAPK、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/AKT、JAK/STAT3等腫瘤相關(guān)信號通路，對腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、免疫、耐藥性等產(chǎn)生抑制作用，從而延長腫瘤患者無病生存期。但在臨床實踐中，患者作為復(fù)雜的生物體，其病理生理過程受到神經(jīng)、體液及藥物等多重調(diào)控，丙泊酚對腫瘤的影響及機制尚需更多臨床相關(guān)研究進一步闡釋。