卵巢成熟性畸胎瘤惡變的診斷及合理治療

蘇家林 張 赟 盧朝霞 吳海根

卵巢成熟性畸胎瘤起源于具有分化潛能的生殖細胞，是最常見的卵巢良性腫瘤，以囊性居多。腫瘤好發于絕經后和圍絕經期女性，年齡45～60歲[1-2]，可包含內、中、外三胚層成分，理論上任何胚層成分都有發生惡變的可能，但是非常少見，發生率0.17～2%[3]，由于病例數少，臨床對它的認識多局限在國內外文獻的個案報道。術前明確診斷困難，治療方面，迄今尚存有爭議，無統一的規范[4]。本文旨在通過對我院近9年收治的20例卵巢成熟性畸胎瘤伴惡變患者的臨床資料進行回顧性分析，研究其臨床特點、治療方案以及預后相關因素，探討卵巢成熟性畸胎瘤惡變(malignant transformation of mature teratoma，MT)更合理的診治策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

江西省婦幼保健院2009年1月至2018年1月間共收治卵巢成熟性畸胎瘤惡變患者20例。患者以下腹脹(13例)、腹痛(1例)、盆腹腔包塊(3例)、尿頻(2例)、月經紊亂(1例)主訴入院，平均年齡51.6(23～77) 歲，腫瘤平均直徑為14.4(5～24) cm，病發左側9例、右側11例。術前血清腫瘤標志物檢測異常12例：5例患者單純SCC升高，2例單純CA125升高，3例CA125并CEA升高，1例CA199并SCC升高，1例CA125并SCC升高。術前8例患者行CT檢查，其中4例提示腫瘤惡變可能。14例術中冰凍切片確診，1例術中冰凍切片診斷為交界性囊腺瘤，術后病理確診6例。鱗癌變15例(占75%)，類癌3例(占15%)，腺鱗癌變1例，中分化鱗癌并低分化腺癌變1例。根據FIGO(2009)分期，Ⅰa期3例，Ⅰc期9例，Ⅱa期1例，Ⅱb期3例，Ⅱc期1例，Ⅲc期1例，未行腫瘤分期手術2例(1例臨床Ⅰ期，1例Ⅱ期以上)。詳見表1。

1.2 治療方案

20例患者均接受了手術治療，術后輔助化療12例(BEP3/TP9)，放療1例。Ⅰ期患者中有生育要求者4例，全部行保留生育功能的手術，術后證實左側鱗癌變Ⅰa期1例，未補充化療；右側鱗癌變Ⅰc期1例，術后補充TP化療6程；右側原發性類癌變Ⅰc期1例，未補充化療；右側甲狀腺類癌變1例(僅行腹腔鏡右附件切除術)，術后補充BEP化療5程。77歲高齡體弱患者1例，僅行腹式雙附件切除，術后拒絕化療。其余15例均行腹式卵巢癌分期術：Ⅰa期均未行輔助化療；Ⅰc期2例因患方因素拒絕化療， 5例行TP化療6程， 1例行BEP化療6程，23月結腸轉移(手術+化療)；Ⅱ期患者1例行BEP化療6程，3例行TP化療6程， 1例左側腺鱗癌變Ⅱb期患者術中有病灶殘留，術后2月TP化療過程中腫瘤未控，更改BEP化療+放療；1例76歲左側鱗癌變Ⅲc期，術后拒絕化療。詳見表1。

表1 患者臨床資料及隨訪結果

1.3 方法

觀察患者臨床特點、診斷過程、治療方法，隨訪治療后其緩解情況及生存狀態。重點分析復發轉移、未控死亡患者的病理特點，研究可能影響卵巢成熟性畸胎瘤惡變預后的危險因素，運用SPSS19.0軟件對數據進行統計學分析，計數資料采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

對完成治療的20例癌變患者規范的系統隨訪，截止至2021年3月，其中16例健康存活；1例52歲鱗癌變ⅠC期(左)，23月后結腸轉移，行結腸切除術+化療，現存活；3例(64歲腺鱗癌變Ⅱb期、76歲鱗癌變Ⅲc期、77歲鱗癌變未分期)(左)，未控死亡。目前中位總生存時間為88.5月，平均總生存時間為84.1月，并繼續隨訪中。3例死亡患者中有1例鱗癌變因為高齡僅行雙附件切除術；1例鱗癌變ⅢC期，未行輔助化療；1例腺鱗癌變ⅡB期，行TP化療3程，發現腫瘤未控，更改BEP化療并加行放療，效果欠佳。復發轉移、死亡組平均年齡67.3(52～77)歲，明顯高于健康存活組47.7歲。術后無腫瘤殘留灶者19例，有病灶殘留者1例，其平均總生存時間目前分別為87.8和14個月，兩者比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

4例Ⅰ期年輕患者行保留生育功能手術(其中1例僅行腹腔鏡右附件切除，術后補充BEP化療)，隨訪59～142月，目前均未復發，預后良好。1例77歲高齡體弱患者，僅行腹式雙附件切除，術后拒絕化療，于術后8月腫瘤未控死亡。其余15例均行卵巢癌分期術：Ⅰa期均未行輔助化療，生存良好；Ⅰc期2例因患方因素拒絕化療，生存良好；5例行TP化療6程，生存良好；1例行BEP化療6程，23月結腸轉移(手術+化療)，現50月存活；Ⅱ期患者(5例)手術+化療(TP4例、BEP1例)，總體預后良好，但有1例左側腺鱗癌變Ⅱb期患者術中有病灶殘留，術后2月TP化療過程中腫瘤未控，更改BEP化療+放療，仍然不得緩解，于術后第14個月死亡；1例76歲左側鱗癌變Ⅲc期，術后拒絕化療，于術后6月腫瘤未控死亡。預后影響因素分析見表2。

表2 影響MT患者預后的單因素分析結果

3 討論

3.1 臨床表現

卵巢成熟性畸胎瘤惡變(MT)少見，缺乏典型的特異性臨床癥狀，通常發生在一側卵巢[5]。本院同期共收治卵巢良性成熟性畸胎瘤4856例，其中僅20例發生惡變，占0.41%。20例惡變患者均病發單側卵巢，鱗癌變為主(占75%)，不適癥狀與其他盆腹腔腫瘤相同，主要是腫瘤占位引起的腹脹腹痛、尿頻，以及影響卵巢內分泌功能導致月經紊亂，與文獻一致。

3.2 診斷

卵巢成熟性畸胎瘤惡變發病率低、病例數少，且沒有特異性的不適癥狀，術前診斷困難。龔曉明等報道[6]卵巢成熟性畸胎瘤患者平均年齡為32歲，腫瘤直徑7 cm，而發生惡變的大多數患者年齡>45歲，腫瘤直徑>10 cm。本研究中患者平均年齡51.6歲，腫瘤平均直徑為14.4 cm，由此可見，卵巢成熟性畸胎瘤惡變患者發病年齡顯著升高，且腫瘤直徑顯著增大。推斷：年齡、腫瘤體積在該病診斷方面有一定的參考價值；惡變可能與良性卵巢畸胎瘤長期存在有關。提倡對卵巢畸胎瘤開展普查，早診早治。

影像學檢查和其他輔助檢查，特別是CT及血清腫瘤標志物檢測可能提示卵巢畸胎瘤發生惡變[7]。當CT發現畸胎瘤的實性組織有侵蝕周圍結構，伴出血壞死或出現腫瘤盆腹腔轉移等惡性表現時，應高度懷疑惡變。然而我們工作中，由于經濟、效率等因素，更多的是通過彩超來發現和診斷婦科腫瘤，加做CT尤其是增強CT的意識不夠。本研究20例患者，僅8例術前行CT檢查，其中4例提示腫瘤惡變，陽性率50%。術前全部患者接受血清腫瘤標志物檢測，發現異常12例，由于不同時期醫院檢驗科檢驗項目略有不同，故患者腫瘤標志物檢測項目也有所差別。本組術前檢測患者發現SCC、CA125、CA199、CEA有異常升高表現，特別提出15例鱗癌變患者完成SCC檢測8例，其中6例SCC發現有不同程度升高，最高24.46 ng/ml，陽性率75%。1例腺鱗癌變SCC也出現升高。可見血清腫瘤標志物異常改變可能與發生惡變的組織學類型相關。

術中快速冰凍切片檢查是一種鑒別病變性質的成熟而可靠的方法，其結果與最終診斷的符合率高達92～98%[8]。但是，術中快速冰凍切片取材有限，存在遺漏病變的風險。而且卵巢是一個原發和轉移、腫瘤病理類型多見的器官，所以它的診斷準確率更是低于其他部位發生的腫瘤[9]。本研究15例患者術中行冰凍快速切片，其中14例確診為本病，1例術中診斷為交界性囊腺瘤；另外5例由下級醫院術后轉入我院治療，術后病理確診6例，其中5例接受再分期手術。術中與術后診斷吻合率93%，推薦規范術中冷凍切片檢查，注意對囊腫實性區、囊內乳頭增殖和囊壁增厚區多點取材，提高診斷的有效率，從而減少二次手術率，減輕患者身體、心理以及經濟負擔。

3.3 治療方法

學界對卵巢成熟性畸胎瘤惡變的認識及其治療，迄今沒有統一的觀點和規范的方案。一般認為卵巢成熟性畸胎瘤惡變的治療應遵循卵巢上皮性癌的治療原則，全面的手術分期、滿意的腫瘤細胞減滅術是治療的基石，再輔以化療、放療、免疫等綜合治療。

3.3.1 手術治療 卵巢成熟性畸胎瘤發生惡變后，主要通過直接浸潤和盆腹腔播散種植轉移，淋巴結轉移非常少見。推薦切除全子宮、雙附件、大網膜[10]理論上不需要清掃盆腔及腹主動脈旁淋巴結。但有學者提出淋巴結狀態是分期的重要依據，可指導后續的精準、個體化治療，并進行了相關的系統性研究，認為淋巴結切除術能改善晚期患者生存率，主張行淋巴結切除[11]。還有研究認為對年輕、有生育要求的早期患者可以采用保守性手術(患側附件切除)和保留生育功能的分期手術治療[12]。本文4例Ⅰ期年輕患者行保留生育功能手術(其中1例僅行腹腔鏡右附件切除)，隨訪59～142月，無瘤生存，亦為Ⅰ期患者保留生育功能治療提供實踐依據。另外本研究術后無腫瘤殘留灶患者的臨床緩解明顯好于有病灶殘留者，佐證了滿意的手術是改善卵巢成熟性畸胎瘤惡變預后的關鍵。

3.3.2 輔助治療 化療是通過抑制細胞生長、促進組織分化殺滅腫瘤的全身性治療，能減少腫瘤微轉移、改善卵巢癌的生存期，大多數卵巢癌對化療敏感，包括卵巢上皮性癌和惡性生殖細胞腫瘤等[13]。因卵巢成熟性畸胎瘤起源于生殖細胞，而其惡變卻發生在畸胎瘤中的體細胞，與未成熟性畸胎瘤有著本質區別。故學者對卵巢MT的輔助化療方案一直有不同的主張。黃寶友等[14]提出術后及時(7天內)采用BEP或BVP方案化療，可有效控制和消滅不穩定的癌細胞，降低該病的復發轉移。Den Bakker等[15]則認為Ⅰa期MT患者預后良好，僅行手術治療即可，無需化療，而中晚期MT患者的輔助化療，不能簡單的搬用惡性生殖細胞腫瘤的化療方案，應根據病理明確惡變成分的不同來源，有針對性的選用化療方案。Sakuma等[16]報道了8例經滿意卵巢癌細胞減滅術的Ⅱ～Ⅲ期鱗癌變的卵巢成熟性畸胎瘤患者，輔助紫杉醇+鉑類化療，其平均無瘤生存時間可達20月，提示TP化療是一個有前景的化療方案。我院20例卵巢MT術后接受化療12例(3例BEP/9例TP)，隨訪統計3年無瘤生存率，BEP組66.7%，TP組88.9%(除1例左側腺鱗癌變Ⅱb期術中有病灶殘留患者，術后2月發現腫瘤未控，更改BEP化療+放療，仍然不得緩解，于術后第14個月死亡，其他8例均長期健康存活)，差異有統計學意義(P<0.05)。此死亡病例的治療過程，也同時充分的體現了BEP不優于TP方案；故筆者建議對術后需要輔助治療的MT患者，采用紫杉醇聯合鉑類化療；而卵巢MT對放療可能不敏感，放療的副反應大于可能的受益，故不主張放療。

3.4 預后

本案復發轉移、死亡組，平均年齡明顯大于健康存活組；原發腫瘤均在左側卵巢；期別除復發轉移者為IC期外，3例死亡患者均為中晚期；病理類型為腺鱗癌及鱗癌變，而類癌變者則均長期存活；手術方面，有1例僅行雙附件切除，未完成分期，唯獨1例術中有殘留病灶者亦為死亡隊列成員；輔助治療方面，復發轉移患者采用BEP方案化療，3例死亡病例中2例拒絕術后化療。依此對可能影響卵巢MT患者預后的因素進行單因素分析，結果提示MT的預后與腫瘤大小、手術方式關系不密切(P>0.05)；而與年齡、腫瘤原發左側卵巢、腫瘤標記物、分期、病理類型、病灶殘留、輔助化療有關(P<0.05)。報道腫瘤原發左側卵巢是影響卵巢MT預后的危險因素，本文屬首次，具體原因尚不明確，可能與左側卵巢的靜脈回流路徑及解剖有關系。其他影響因素基本與文獻報道一致[11,16]。

綜上所述，卵巢成熟性畸胎瘤惡變發病率非常低，早期預后良好，中晚期治療效果不理想。術中冰凍切片可有效確診，減少二次手術率。對年齡大、腫瘤體積大的卵巢畸胎瘤患者應盡早手術，以降低其惡變的發生率和早期發生惡變。治療以手術為主，對I期年輕患者可行保留生育功能的手術，對無生育要求者應行全面的手術分期。放療不敏感，紫杉醇聯合鉑類化療是其有效的輔助化療方案。迄今對于卵巢成熟性畸胎瘤惡變的認識，尚局限在個案報道和少數病例的回顧性分析，且眾口不一，因此，其合理的臨床診治模式仍需積累病例，進一步研究。