西妥昔單抗與化療一線治療KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌的療效及預后因素分析

張令巧

結直腸癌為臨床臨床常見惡性腫瘤，約25%的患者剛確診時已出現局部或遠處轉移，使得臨床治療難度較大，預后較差[1]。臨床治療轉移性直腸癌以化療為主，且是多藥聯合進行綜合治療，以伊立替康、奧沙利鉑、氟尿嘧啶等藥物應用廣泛，但經臨床實踐發現，兩種藥物聯合方案的有效率較低，三種藥物聯合方案能夠提高治療效果，但會引起強烈的應激反應，部分患者往往因無法耐受毒副反應而被迫中止治療，臨床治療局限性較大[2]。隨著醫學技術的發展，對腫瘤研究已進入分子靶向時代，為惡性腫瘤治療提供新的思路。西妥昔單抗能夠特異性靶向表皮生長因子受體，阻止配體與其結合，對腫瘤細胞的生長、轉移起到抑制，促進癌細胞凋亡[3]。但在KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌中仍有30%患者經西妥昔單抗治療無效，關于是否存在其他因素影響西妥昔單抗的治療效果仍存在較大爭議[4]。鑒于此，本研究進一步分析西妥昔單抗與化療一線治療KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌的療效及預后因素。現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2017年12月我院收治的KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌患者70例，均符合納入標準且獲得患者同意。其中男性39例，女性31例；年齡35～75歲，平均年齡(55.34±5.85)歲；腫瘤部位：左半結直腸54例，右半結腸16例；分化程度：高分化8例，中分化39例，低分化23例；腫瘤轉移部位：遠處淋巴結24例，肝49例，肺9例。

1.2 入選標準

納入標準：①經病理檢查確診；②CT、MRI檢查存在轉移病灶；③基因檢測為KRAS/RAS野生型；④首次接受系統抗腫瘤治療；⑤自愿參與并簽署中知情同意書。排除標準：①伴有心、肝、肺、腎功能嚴重衰竭；②疾病進展快速；③預計生存期<3個月；④伴有凝血功能障礙；⑤治療期間出現無法耐受的不良事件。

1.3 方法

所有患者均進行西妥昔單抗、化療一線治療，治療前進行預防性抗過敏處理。用藥方案：西妥昔單抗(Merck Europe B.V.，批準文號S20171039)，初次給藥400 mg/m2，2h內完成輸注，之后單周250 mg/m2、雙周500 mg/m2，1 h內完成輸注，2周為1個周期。化療方案：(1)以伊立替康為基礎：①FOLFIRI：150～180 mg/m2伊立替康+400 mg/m2亞葉酸鈣+400 mg/m2氟尿嘧啶，上述藥物均于第1 d靜脈滴注，后將氟尿嘧啶2400 mg/m2泵入，連續48 h，2周為1個周期。②XELIRI：150～180 mg/m2伊立替康+卡培他濱0.8～1.0 mg/m2，靜脈滴注伊立替康第1 d；口服卡培他濱，2次/d，第1～10 d，2周為1個周期。③單藥伊立替康，180 mg/m2靜滴，第1 d，2周為1個周期。(2)以奧沙利鉑為基礎：①XELOX：85 mg/m2奧沙利鉑+0.8～1.0 mg/m2卡培他濱，靜滴奧沙利鉑第1 d；口服卡培他濱，2次/d，第1～10 d，2周為1個周期。②FOLFOX：85 mg/m2奧沙利鉑+400 mg/m2亞葉酸鈣+400 mg/m2氟尿嘧啶，上述藥物均于第1 d靜脈滴注，后將氟尿嘧啶2400 mg/m2泵入，連續48 h，2周為1個周期。③奧沙利鉑單用：130 mg/m2奧沙利鉑，第1 d，2周為1個周期。其他方案：FOLFOXIRI：85 mg/m2奧沙利鉑聯合伊立替康方案，130～150 mg/m2伊立替康+400 mg/m2亞葉酸鈣+400 mg/m2氟尿嘧啶，上述藥物均于第1 d靜脈滴注，后將氟尿嘧啶2400 mg/m2泵入，連續48 h，2周為1個周期。

1.4 觀察指標

(1)治療3個周期后，參照實體瘤療效標準評估治療效果[5]：①治療3個周期后，病灶消失，維持時間>1個月為完全緩解；②治療后，目標病灶最長徑縮小>30%，維持時間>1個月為部分緩解；③目標病灶最長徑縮小≤30%，或增加不及20%為穩定；④患者腫瘤最長徑增加>20%，或出現新病灶為進展。完全緩解率與部分緩解率之和為總有效率。(2)對患者進行隨訪，記錄患者無進展生存期及總生存時間。(3)觀察患者治療期間皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應發生情況。(4)隨訪后，記錄患者預后情況，死亡、再次復發、伴有嚴重并發癥均為預后較差，否則為預后良好。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 治療效果

70例KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌患者，治療3個周期后，完全緩解1例，部分緩解43例，穩定20例，進展6例，治療總有效率為62.86%(44/70)。

2.2 生存情況

截止2020年9月30日，所有患者中位隨訪時間為24.6個月，中位無進展生存時間9.1個月，中位總生存時間27.6個月。

2.3 用藥安全性

西妥昔單抗治療期間不良反應最常見的癥狀為皮疹，共發生52例，占74.29%，但未影響治療進程。其他化療方案引發的不良反應以惡心嘔吐發生率最高，為44.29%(31/70)，腹瀉次之，占38.57%(27/70)；偶見白細胞減少、骨髓抑制發生。所有不良反應經對癥干預后均緩解，患者可耐受，未出現因無法耐受不良反應而終止治療情況。

2.4 單因素分析結果

隨訪后，患者預后較差26例，預后良好44例。預后良好組右半結腸發病、多器官轉移占比均低于預后不良組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組性別、年齡等對比，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。隨訪后，患者預后較差26例，預后良好44例。

表1 KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌預后不良危險因素單因素分析(例，%)

2.5 多因素分析結果

Logistic回歸分析：右半結腸發病、多器官轉移是KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌預后不良的獨立危險因素(P<0.05且OR≥1)，見表2。

表2 KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌預后不良危險因素多因素分析

3 討論

KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌是指KRAS/RAS基因尚未發生突變的正常狀態，但其就像一個開關，在腫瘤細胞生長、血管生成等過程中具有調控作用，正常狀態會對腫瘤細胞產生抑制，當出現突變時，則會對腫瘤細胞進行刺激，使其快速增長[6]。KRAS是1種常見癌基因，為表皮生長因子受體信號通路中的重要分子，RAS途徑是介導表皮生長因子受體下游信活化的主要信號轉導途徑，故臨床治療KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌已從常規化療轉向靶向治療，尤其針對表皮生長因子受體藥物應用較多，已成為臨床研究熱點[7]。

既往轉移性結直腸癌患者化療方案多以伊立替康、奧沙利鉑為主，兩種化療方案能夠在一定程度上延長患者生存期，被臨床列為一線、二線標準方案[8]。但隨著廣泛應用其弊端逐漸顯現，如單藥藥效不理想、多藥聯合毒副反應嚴重、甚至部分患者出現耐藥，導致治療效果越來越不理想[9]。近些年，臨床對腫瘤有了更深入認識，分子靶向藥物成為惡性腫瘤治療的新方向，較常規化療明顯延長患者生存時間，治療效果獲得臨床認可，越來越多的KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌患者從中獲益[10]。本研究結果顯示，KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌患者，治療總有效率為62.86%；中位隨訪時間為24.6個月，中位無進展生存時間9.1個月，中位總生存時間27.6個月；治療期間不良反應以皮疹、惡心嘔吐、腹瀉腹瀉最為常見，但經對癥干預后均緩解，未影響治療進程；Logistic回歸分析：右半結腸發病、多器官轉移是KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌預后不良的獨立危險因素(P<0.05且OR≥1)。表明西妥昔單抗與化療一線治療KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌效果較好，毒副反應經對癥干預后可耐受，但仍存在預后不良情況，可能受原發部位、轉移情況影響。分析其原因為，不同部位腫瘤具有不同的分子特征，分子表型也有差異，對不同的化療方案或靶向藥物的敏感性也存在差異，右半結腸對藥物敏感性遠不如左半結腸者，故預后較差[11]。結直腸癌患者多器官轉移患者預后較單器官轉移患者差，多器官轉移患者受損程度更嚴重，損傷范圍廣，機體負擔大，故治療效果差，預后不良。孫光源等[12]研究顯示，西妥昔單抗聯合化療治療K-Ras野生型轉移性結直腸癌療效確切，患者耐受不良反應，患者年齡、腫瘤部位、轉移部位、分化程度及西妥昔單抗治療時間可能是其療效的影響因素。與本研究結果相似，進一步佐證西妥昔單抗治療的有效性，但應重視相關影響因素，盡可能改善患者預后。

綜上所述，KRAS/RAS野生型轉移性結直腸癌患者采用西妥昔單抗與化療一線治療效果較好，毒副反應可耐受，但仍存在預后不良情況，原發部位、轉移情況可能是影響患者預后的危險因素，臨床需予以重視。