經動脈灌注化療與常規SOX方案化療對中晚期胃癌的臨床療效比較

劉衛軍 趙佳穎 李大威

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，占我國消化道惡性腫瘤的第一位。胃癌患者因臨床癥狀與胃良性疾病相似，較多患者一經確診以至中晚期[1]。目前臨床上應用最廣的主要是氟尿嘧啶類、鉑類雙藥聯合治療，但中晚期胃癌患者因機體免疫力降低，并存在不同程度的臟器損傷，難以承受強烈的化療，導致其治療依從性降低，進而影響治療療效[2]。替吉奧聯合奧沙利鉑(SOX)方案是臨床常用的新輔助化療方法，既可殺滅術區以外的微小病灶，又可使原發灶縮小，預防術中腫瘤的轉移和擴散，降低局部復發率[3]；經動脈灌注化療治療時可使化療藥物直接作用于病灶，可減輕對其他臟器的損傷，進而可提高患者化療耐受性[4]。但目前尚無報道明確指出何種化療方法對患者的臨床療效更佳。為對比分析經動脈灌注化療與SOX方案化療治療中晚期胃癌的臨床療效，本研究對兩種不同治療方案患者的進行分析研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性2016年1月至2019年5月91例中晚期胃癌患者的臨床資料，根據化療方法的不同將其分為經動脈灌注化療組(47例)和SOX組(44例)。經動脈灌注化療組中男性26例，女性21例；年齡51～75歲，平均(67.21±3.82)歲；病理分型：黏液腺癌7例、未分化癌2例、腺癌35例、印戒細胞癌3例；TNM分期：Ⅲ期29例、Ⅳ期18例；病程5～25個月，平均(9.06±2.31)個月。SOX組中男性25例，女性19例；年齡50～78歲，平均(66.04±4.13)歲；病理分型：黏液腺癌6例、未分化癌2例、腺癌30例、印戒細胞癌4例；TNM分期：Ⅲ期27例、Ⅳ期17例；病程4～26個月，平均(9.14±2.47)個月。兩組患者上述資料對比無明顯差異(P>0.05)。

1.2 納入標準

①根據《食管癌和胃癌治療指南》[5]診斷為胃癌，并經病理學檢查確診；②經我院倫理委員會審核通過；③預計生存時間>3個月；④TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期。

1.3 排除標準

①嚴重肝腎功能異常者；②存在介入治療禁忌癥者；③合并其他原發性惡性腫瘤疾病患者；④預計生存期≤3個月；⑤對本研究使用藥物不耐受者；⑥嚴重感染性疾病患者；⑦中途退出研究者。

1.4 方法

SOX組給予常規SOX化療方案治療，每個療程第1 d奧沙利鉑(費森尤斯卡比(武漢)醫藥有限公司，批號：國藥準字H20093892)130 mg/m2，靜脈滴注，第1～14 d給予替吉奧(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：國藥準字H20100135)40 mg/m2口服，2次/d，早晚餐后服用，21 d為1個療程。共治療6個療程。

經動脈灌注化療組給予經動脈灌注化療治療，采用改良Seldinger法穿刺股動脈，導管置于腹腔動脈、膈下動脈、腸系膜上動脈等進行血管造影，根據腫瘤供血情況插管至腫瘤供血動脈，緩慢推注多拉司瓊(遼寧海思科制藥有限公司，批號：國藥準字H20110068)25 mg+地塞米松注射液(吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司，批號：國藥準字H22022889)10 mg，推注完畢后經導管泵注奧沙利鉑100 mg/m2+5-氟尿嘧啶(寧波大紅鷹藥業股份有限公司，批號：國藥準字H33022622)1000 mg/m2，泵注化療藥物的同時靜脈滴注亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限公司，批號：國藥準字H20010615)0.3 g，連續給藥3 d。給藥結束后3周在進行下一周期動脈化療，共治療6個療程。

1.5 觀察指標

(1)療效判定標準：根據實體瘤療效評判標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，CR：病灶消失持續時間>4周；PR：病灶體積減少≥50%，且維持時間>4周；SD：病灶體積減少<50%或增大<25%，且維持時間>4周；PD：病灶體積增大≥25%。(2)免疫功能：于治療前及治療6個療程后采集患者空腹靜脈血5 ml，用肝素鈉進行抗凝處理，應用貝克曼流式細胞儀測定CD4+Th17、CD4+CD25+Treg及Th17/Treg細胞比例。(3)腸道菌群：于治療前及治療后對患者給予生理鹽水灌腸，收集排出物進行細菌培養，采用平板活菌計數法測定腸道菌群譜數量。(4)化療毒副作用：參照WHO抗癌藥物亞急性不良反應分級標準，根據肝功能異常等毒副作用發生情況嚴重程度分為0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。(5)預后：從化療后第1個月開始進行隨訪，每月1次，統計患者生存情況。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 兩組治療療效比較

經動脈灌注化療組疾病緩解率高于SOX組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療療效比較(例，%)

2.2 兩組免疫功能指標比較

兩組治療前免疫功能指標對比無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后Treg、Th17及Th17/Treg值均低于治療前，且經動脈灌注化療組低于SOX組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組免疫功能指標比較

2.3 兩組治療前后腸道菌群譜數量比較

兩組治療前腸道菌群數量對比無明顯差異(P>0.05)；經動脈灌注化療組治療后雙歧桿菌數量少于SOX組，大腸桿菌、腸球菌數量多于SOX組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后腸道菌群譜數量比較

2.4 兩組化療毒副作用發生率比較

經動脈灌注化療組白細胞減少癥嚴重程度輕于SOX組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組化療毒副作用發生情況比較/例

2.5 兩組預后比較

經動脈灌注化療組1年生存率及2年生存率均高于SOX組(P<0.05)，經動脈灌注化療組中位生存時間為19.2個月，SOX組中位生存時間為11.3個月，見表5、圖1。

表5 兩組預后比較 (例,%)

左圖為兩組1年生存率比較，右圖為兩組2年生存率比較。

3 討論

根治性切除術是胃癌治療的重要手段，但因胃癌臨床表現特異性低，易與良性胃部疾病相混淆，導致其早期診斷率較低[6-7]，目前多采用化療的方式治療中晚期胃癌，全身靜脈化療時藥物在體內呈平均分布，達到腫瘤部位的濃度降低且有效作用時間短，會降低化療對病灶的作用不甚理想[8-9]。經動脈灌注化療治療時，直接將藥物運送至病灶部位，可使腫瘤所在部位達到較高的血藥濃度，提高其殺傷腫瘤的作用[10-11]。本研究結果顯示，經動脈灌注化療組疾病緩解率高于SOX組，治療后Treg、Th17及Th17/Treg值低于SOX組，說明經動脈灌注化療治療中晚期胃癌的疾病緩解率高，并能改善患者免疫功能，這主要與經動脈灌注治療可提高局部血藥濃度，減輕對機體正常組織損傷有關。

化療藥物不僅會對腫瘤細胞具有殺傷能力，同時會損傷機體其他器官，特別是腸道，會破壞腸粘膜屏障功能，并且部分化療藥物會增加腸粘膜通透性，導致腸內菌群移位，進而影響腸道營養吸收功能[12-13]。相關研究指出，經動脈灌注化療治療晚期胃癌，不會對患者腸道菌群產生較大的影響，可改善患者腸道吸收功能[14-15]。本研究結果發現，經動脈灌注化療組治療后雙歧桿菌數量少于SOX組，大腸桿菌、腸球菌數量多于SOX組，表明對中晚期胃癌患者給予經動脈灌注化療治療，可維護患者腸道菌群平衡，保護腸道功能，這可能與采用SOX方案化療時，口服替吉奧需經腸道吸收有關[16]。另外，本研究發現，經動脈灌注化療治療中晚期胃癌的白細胞減少癥嚴重程度輕于SOX，這主要是因為經動脈灌注化療是直接作用于病灶局部，使病灶局部的血液濃度升高，提升化療藥物的利用率，提高了腫瘤細胞的殺滅指數，減輕化療藥物對身體其他組織的損傷，進而可減輕化療毒副作用。

胃癌患者機體素質較差，且可能存在不同程度的合并癥及臟器損傷，往往存在預后較差的現象[17]。經動脈灌注治療時，通過血管造影的方式明確病灶的供血情況，然后直接將藥物輸送至病灶，通過高濃度化療藥物作用于小血管，使之產生動脈炎，影響腫瘤血供，提高治療效果，并可減輕化療藥物對周圍組織的損傷，進而可起到改善預后的作用。本研究中，經動脈灌注化療組1年生存率及2年生存率均高于SOX組，表明經動脈灌注化療治療中晚期胃癌可起到改善預后的作用。但本研究發現，經動脈灌注化療患者的中位生存時間為18.3個月，略高于姜宇東等[18]研究，這可能與本研究TNM分期Ⅲ期人數比例較高有關。

本研究不足之處在于所納入均為既往有手術史及放化療史患者，無法全面評估兩種化療方法對所有患者的治療效果，且因研究時間尚短，納入樣本量少，故后續需增加樣本量以驗證兩種手術方法對不同類型中晚期胃癌的治療療效及安全性。

綜上所述，相比于常規SOX方案，采用經動脈灌注化療治療中晚期胃癌的療效更佳，可提高生存率，并對免疫功能的影響較小，可改善腸道菌群失調。