雷替曲塞用于結直腸癌腹膜轉移患者術中腹腔灌注化療的安全性研究

熊劍勇 張莉涓 唐 人 黃 凱 金國兵 易 波

結直腸癌是常見的消化道系統惡性腫瘤[1]，外科手術以往一直被認為是結直腸癌最有效的治療手段，但由于影像學檢查的局限性，有一部分患者術前并沒有發現轉移，往往在術中仔細探查時才發現腹腔內廣泛轉移，如腹膜轉移等，此類患者通常無法行根治性(R0切除)手術，預后不佳，此時患者如果終止手術，術后只能行姑息性化療、放療以及聯合靶向藥物進行治療，術后絕大多數患者都將出現難以控制的頑固性腹水，患者生活質量極差。所以，針對結直腸癌合并腹膜廣泛轉移患者的治療，也成為了結直腸癌領域近幾年的研究熱點。隨著研究的深入，近年來，越來越多的學者開始重視腹腔化療(intraperitoneal chemotherapy，IPC)在中晚期消化道惡性腫瘤中的作用[2-4]，因為腹腔化療具備獨特的藥物代謝動力學優勢，所以當我們使用大劑量化療藥物進行腹腔灌注化療時，血藥濃度卻很低，相對比較安全。雷替曲塞是抗代謝類葉酸類似物，也是一種新型水溶性胸苷酸合成酶(TS) 特異性選擇性抑制劑，半衰期可長達198小時[5-6]，它的作用機制主要為：葉酸鹽轉運載體(RFC)將其轉運至細胞內，然后代謝為多聚谷氨酰化合物，最后通過選擇性抑制胸苷酸合成酶(TS)，在細胞內代謝轉化成多種聚合谷氨酸，從而長時間產生抗癌作用[7]。本研究收集、分析了60例結直腸癌腹膜轉移患者的臨床資料，旨在探討結直腸癌腹膜轉移患者術中使用雷替曲塞進行腹腔灌注化療的安全可靠性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究對象均選自江西省腫瘤醫院腹部腫瘤外科2019年11月至2021年5月收治的結直腸癌患者，總共合計60例，其中男性28例，女性32例，年齡29～75歲，中位年齡53歲，所有患者術前行腸鏡檢查，病理結果證實為結腸癌或者直腸癌，無肝肺等遠處轉移，所有患者術前評估心、肺功能良好，動脈血氣分析正常，能夠耐受腹腔鏡手術，術中腹腔鏡探查確診腹膜轉移。所有入組患者血常規、生化等指標符合能夠耐受化療的要求：即入組前1周內WBC計數≥3.5×109/L，Hb計數≥80 g/L，PLT計數≥80×109/L，谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)≤2.0×ULN，血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)≤1.5 ULN。將60例患者按照隨機對照分配原則，分為實驗組及對照組，每組30例。2組的一般臨床資料均無統計學差異。

1.2 方法

2組患者均采用氣管插管全身靜脈復合麻醉，取頭低腳高截石位，氣腹針于臍上穿刺建立CO2氣腹，氣腹壓力一般設置為12～14 mmH2O，并以此孔為觀察孔。術中腹腔鏡探查發現腹膜廣泛種植轉移，已屬Ⅳ期，無手術價值。術中向患者家屬交代病情后，切取腹膜部分轉移結節，術中送冰凍病理檢查，證實為腹膜轉移患者，實驗組采用雷替曲塞4 mg加入43 ℃溫熱生理鹽水1000 ml稀釋，通過一次性Trocar孔注入到腹腔，然后通過觀察Trocar孔置盆腔引流管引出體外，解除腹腔內氣腹，最后將盆腔引流管夾閉4 h左右后開放；對照組解除腹腔內氣腹后不放引流管，亦不做任何特殊處理，對穿刺孔進行縫合。術后密切觀注患者生命體征的變化，每天按時測量血壓、心率、體溫等，術后1 d以及3 d復查血常規、肝腎功能，并嚴密觀察患者有無腹痛腹脹等消化道不良反應及腹部體征的變化等。

1.3 統計學方法

所有數據均采用 SPSS 26.0 統計軟件進行統計學分析。計量資料比較采用t檢驗，計數資料的比較則采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后并發癥及不良反應

2組患者在腹腔鏡探查術后未出現腹腔內出血、腸穿孔、腸梗阻、腹腔感染等嚴重并發癥，無圍手術期死亡。實驗組患者有17例出現惡心、嘔吐，10例出現腹脹不適，2例出現切口感染；對照組患者有16例出現惡心、嘔吐，8例出現腹脹不適，1例出現切口感染。2組患者術后出現不同程度的惡心、嘔吐、腹脹等胃腸道反應，考慮與全麻術后胃腸道功能尚未恢復有關，一般在對癥處理3～4 d后好轉。2組術后并發癥發生率比較無明顯統計學差異(P>0.05)。

2.2 血常規、肝腎功能結果比較

實驗組患者手術前后血常規和肝腎功能比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，差異亦無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者腹腔鏡探查前后血常規、肝腎功能比較

2.3 術后腸功能恢復

2組患者腹腔鏡探查術后腸功能恢復功能時間分別為(55.3±8.6)h 和(50.6±6.5)h，差異比較無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

我國屬于結直腸癌高發地區，而且發病率仍在逐年上升。據國家癌癥中心發布數據，2020年我國結直腸癌發病人數達到55萬，死亡人數超過28萬，其中有7%～15%的患者在首次就診時就已出現腹膜轉移，另外還有4%～19%的患者在行規范化的根治性手術后再出現腹膜轉移。此外，在結直腸癌復發轉移的患者中，腹膜轉移的發生率甚至達到了驚人的25%～30%，而且，與無腹膜轉移的患者相比，結直腸癌腹膜轉移患者通常失去根治性手術切除機會，預后不佳，生活質量亦更差[8]。

腹腔內化療的理念最初由美國癌癥協會于上世紀70年代提出，目前在臨床上已經取得了一些共識[9]，近年來國內外研究證實腹腔灌注化療給藥對晚期結直腸癌腹膜轉移患者具有良好的效果，其優點包括[10-18]：①化療藥物與腹膜轉移癌細胞直接接觸，能在局部產生200～400倍于靜脈給藥的化學藥物濃度；②化療藥物絕大部分經腹腔內的門靜脈入肝，與結直腸癌的肝轉移途徑一致，可抑制癌細胞的肝臟轉移；③腹膜-血漿屏障能夠調節藥物在腹腔/血漿中的濃度及比例，能夠延緩化療藥物清除的速率，從而達到減輕化療藥物毒性的作用。

5-FU一直是結直腸腫瘤化療的基礎用藥，它是胸苷酸合成酶抑制劑中最早應用于臨床的抗癌藥物之一。但5-Fu半衰期短，僅為5～10 min，且必須由肝臟活化才能發揮抗癌作用，若其不能經過肝臟代謝，則抗癌效果差。IPC是通過使用化療藥物與腹腔內癌細胞直接接觸發揮抗癌作用，5-FU此時并未經肝臟途徑代謝，故理論上5-FU并不適合應用于IPC。因此，根據雷替曲塞的作用機理來看，在腹腔灌注化療的療效方面比5-FU更有優勢，因為雷替曲塞半衰期較5-Fu長，不需通過肝臟代謝途徑就具備活性，而且能夠長時間維持有效血藥濃度，在使用后15 min就能發揮抗癌作用，可以減少晚期結直腸癌患者腹水的產生，改善晚期結直腸癌患者的生活質量，延長患者的OS[19-20]。盡管雷替曲塞腹腔化療對清除腹腔轉移癌、減少經門靜脈血行轉移有重要作用，然而它是否會使結直腸癌腹膜轉移患者的術后并發癥的發生率增加呢？因此，對免疫力低下及營養狀況較差的晚期結直腸癌患者進行用藥安全性評價就顯得尤其重要。

本研究為隨機對照研究，就結直腸癌腹膜轉移患者術中使用雷替曲塞腹腔灌注化療的安全性進行了深入探討。 2組患者都嚴格依照研究納入標準進行篩選，隨機分配，具有可比性。 雷替曲塞為抗癌藥物，腹腔內使用后可能具有一定的不良反應，本研究主要研究目標是觀察患者是否出現惡心嘔吐、腹痛腹脹、腸梗阻、切口感染等并發癥；術后腸道功能恢復時間及是否出現全身系統不良反應﹙如白細胞計數、血小板計數和肝腎功能)。結果發現，2組患者在術后并發癥、全身系統不良反應的發生及腸道功能恢復時間方面均無統計學差異(P>0.05)；這表明雷替曲塞腹腔化療術后無明顯骨髓抑制，無明顯肝腎功能損害，無嚴重的不良反應，患者術后出現腸粘連、腸梗阻等并發癥的概率沒有增加，對患者術后腸功能恢復的時間也沒有影響。因此，術中應用雷替曲塞進行腹腔化療給藥途徑方便、安全、有效，對患者術后恢復影響較小。但由于本研究入組樣本量較小，研究周期較短，因此就現有研究數據來說，雷替曲塞腹腔化療是否能提高結直腸癌腹膜轉移患者術后5年生存率尚需多中心大樣本的臨床研究來進一步證實，這也是下一步我們的研究方向。