AFP、CEA、CA50及CA199聯合檢測在原發性肝癌鑒別診斷中的應用研究*

周佳平

嘉興市第一醫院 檢驗科 (浙江 嘉興， 314000)

原發性肝癌(PLC)屬于臨床常見的肝臟惡性腫瘤，具有發病率高、侵襲性強、預后差、死亡率高等特點，且隨著人們生活方式與飲食習慣的改變，肝癌發病率呈逐年上升趨勢，已成為我國第二大癌癥死亡原因[1]。PLC起病隱匿，早期缺乏典型癥狀、體征變化，導致患者確診時多已進展為中晚期，此時肝癌病情惡化速度加快，治療難度加大[2]。因此，實現早期篩查與診斷對提高PLC患者生存率具有重要意義。目前，臨床常采取實驗室檢測甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、癌抗原(CA50)等血清指標，來診斷鑒別PLC患者的病情嚴重程度。然而，各指標單獨檢測時，仍面臨靈敏度不高，準確性不佳等問題，且較難鑒別惡性小腫塊與肝病結節，易出現漏診、誤診現象?；诖?，本研究擬探討AFP、CEA、CA50及CA199水平聯合檢測在PLC早期鑒別診斷中的應用價值，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月我院收治的肝癌患者、肝病患者(肝硬化、慢性肝炎)以及同期健康體檢者作為研究對象，分為肝癌組、肝病組與對照組，每組各65例。肝癌組：男35例，女30例；年齡38～80歲，平均年齡(52.38±10.24)歲；病程3個月～4年，平均病程(1.43±0.32)年；腫瘤分期Ⅰ～Ⅱ期34例，Ⅲ～Ⅵ期31例。肝病組：男38例，女27例；年齡32～78歲，平均年齡(50.92±11.45)歲；病程6個月～5年，平均病程(1.52±0.35)年。對照組：男33例，女32例；年齡35～78歲，平均年齡(51.84±9.60)歲。三組人群性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準通過，所有患者均自愿參與研究并簽署知情同意書。

1.2 納入標準 肝癌患者組符合臨床原發性肝癌診斷標準；肝病患者組臨床診斷后排除肝癌可能性，并確診為肝硬化或慢性肝炎；既往無精神病史，意識清晰，可正常溝通交流；患者入院前均未接受相關治療。

1.3 排除標準 合并其他惡性腫瘤，合并心腦腎等器官功能嚴重障礙者；患有糖尿病、冠心病、支氣管炎等慢性疾病者；存在免疫缺陷疾病者。

1.4 觀察指標 所有患者于入院當日抽取空腹靜脈血5 ml，3 500 r/min離心5 min后取上清液，采用全自動化學發光分析儀(德國羅氏COBAS 8000 E602)檢測血清AFP、CEA、CA199水平，其中檢測試劑盒由羅氏儀器廠家配套提供；全自動化學發光分析儀(北京科美CHEMCLIN 1500)檢測血清CA50水平，其中檢測試劑盒由科美公司提供。所有操作嚴格按照試劑說明書進行。

1.5 陽性評價標準 AFP、CEA、CA50及CA199的陽性臨界值分別為7 ng/ml、5 ng/ml、30 U/ml、30 U/ml。以病理學檢查結果為“金標準”，分析AFP、CEA、CA50、CA199單獨及聯合檢測肝癌的診斷價值。靈敏度=真陽性例數/(真陽性例數+假陰性例數)×100%，特異度=真陰性例數/(真陰性例數+假陽性例數)×100%。

2 結果

2.1 三組人群AFP、CEA、CA50及CA199水平比較 見表1。

表1 三組人群AFP、CEA、CA50及CA199水平比較

2.2 肝癌組患者AFP、CEA、CA50及CA199陽性率 見表2。

表2 肝癌組患者AFP、CEA、CA50及CA199陽性率

2.3 AFP、CEA、CA50及CA199單獨及聯合檢測肝癌的診斷價值 見表3、圖1。

表3 AFP、CEA、CA50及CA199單獨及聯合檢測肝癌的診斷價值

圖1 AFP、CEA、CA50及CA199單獨及聯合檢測肝癌的ROC曲線

3 討論

目前，臨床PLC的病因及其確切分子機制尚未完全闡明，認為其發病與飲食、病毒性肝炎等多因素有關，受環境和機制雙重因素影響[3]。而有大量研究證實，肝癌的發生發展與肝炎、肝硬化等肝臟病變密切相關，許多患者由于肝炎初期不重視、不治療而貽誤最佳治療時機，致使肝細胞被反復破壞而引發肝功能異常，并逐漸進展為肝硬化，使得肝細胞呈彌漫性變性壞死，肝結締組織過度增生呈纖維化，肝臟腫大、質地堅硬而發展為肝癌，最終危及生命。因此，早期鑒別診斷PLC對患者預后治療及延長生存時間具有關鍵作用。近年來，有關檢測肝癌血清標志物水平以鑒別診斷PLC的相關報道較多，但診斷準確度與靈敏度有限。臨床實踐表明[4]，多數肝癌腫瘤標志物在腫瘤早期階段陽性率低，且存在假陽性與假陰性，提示單一腫瘤標志物檢測難以作為腫瘤診斷的依據。對此，臨床提倡聯合檢測腫瘤標志物以提高腫瘤檢出率。本研究通過檢測血清AFP、CEA、CA50及CA199在肝癌、肝病變患者與肝健康人群中的水平變化，探討四種標志物聯合檢測在PLC中的診斷價值，并取得了良好結果。

AFP是胚胎期肝臟與卵黃囊合成的一種糖蛋白，隨著胎兒肝臟的發育成熟，體內AFP升高達到峰值，并在出生兩周后逐漸下降，正常成人血清中甲胎蛋白的含量不足20 ng/ml。而當肝細胞發生癌變時可產生新生細胞，同時恢復了分泌AFP的功能，導致血清AFP水平升高，因此，AFP對肝癌的早期診斷具有一定的意義[5]。劉占鈺等[6]研究發現，聯合檢測血清AFP、CA50以及CYFRA 21-1在PLC中具有較高的診斷價值；另外，CA199與CEA均為腫瘤檢測的常見標注物。CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，屬于細胞膜結構蛋白，主要形成于胃腸道和胰腺，是多種腫瘤轉移復發的重要標志，具有覆蓋廣的特點，可作為廣譜性腫瘤標志物。CEA的形成類似于AFP，大多由在胚胎期產生，機體CEA濃度在細胞惡化轉變過程中呈升高表現。有研究報道[7]，CEA在肝癌患者血清中表現為異常增高，可作為診斷PHC發生的輔助性標志物。CA50由唾液酸糖蛋白和唾液酸糖脂組成，在正常組織中難以發現，而當細胞發生惡變時，糖基化酶被激活，引發細胞表面糖基結構改變而生成CA50，CA50在胰腺癌、直腸癌、胃癌患者血清中均呈高表達。胡偉[8]研究發現，CA50在肝病、肝癌患者病情進展中也有升高表現，可見臨床檢測血清CA50水平有助于鑒別診斷肝癌的發生。CA199是一種含有唾液酸的酸性鞘糖脂，可表達于人體各個器官和組織的上皮，一般人群體內均能檢測到CA199。而當細胞等發生惡性病變時，腫瘤將誘導周圍組織發生缺氧，促進腫瘤細胞增生，使得血清CA199生成增多，并不斷進入血管，但由于CA199難以及時被清除而表現為血清CA199升高。此外，惡性腫瘤常常誘發新生血管形成，血管侵潤被破壞，導致進入循環中的CA199水平進一步增高，故CA199在機體內的水平隨惡性腫瘤患者病情加重而顯著升高[9]。

本研究結果顯示，肝病變組患者AFP、CEA、CA50及CA199水平明顯高于健康對照組，肝癌組患者AFP、CEA、CA50及CA199水平顯著高于肝病組，說明血清AFP、CEA、CA50及CA199指標可作為預測PLC的診斷指標。在肝癌檢出結果中，AFP、CEA、CA50及CA199指標在肝癌檢測肝癌的陽性率分別為72.31%、70.77%、72.31%、75.38%，提示AFP、CEA、CA50及CA199腫瘤標志物均可用于早期診斷肝癌。此外，本研究采用應用ROC曲線進一步分析AFP、CEA、CA50及CA199標志物檢測在PLC的診斷價值，結果表明，AFP、CEA、CA50及CA199單獨檢測的AUC值分別為0.851、0.810、0.760及0.739；聯合檢測的AUC值為0.944；表明腫瘤標志物單獨檢測具有一定診斷價值，而AFP、CEA、CA50及CA199聯合檢測在PLC中診斷價值更高。

綜上所述，血清AFP、CEA、CA50及CA199指標可用于鑒別診斷早期PLC，AFP、CEA、CA50及CA199指標聯合檢測有助于提高檢測的靈敏度、特異度及準確度，具有較高的診斷價值。