中醫(yī)藥對比普萘洛爾治療肝硬化門脈高壓癥血流動力學(xué)影響的Meta分析*

徐 昆 胡振斌 張 旭 李 瑛 羅業(yè)浩 張云燕

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (廣西 南寧， 530000) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病一區(qū)

門靜脈高壓癥(PH)是多種因素引起的以門靜脈壓力增高為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合病癥[1]。肝硬化患者常由于纖維組織彌漫性增生，肝竇毛細(xì)血管化，肝再生結(jié)節(jié)壓迫，多種擴血管物質(zhì)滅活失衡導(dǎo)致門靜脈血液回流受阻和血流量增加從而引起肝內(nèi)血液循環(huán)異常改變[2]。常以腹水、脾臟腫大及側(cè)支循環(huán)開放為主要表現(xiàn)。PH常導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張出血(EGVB)，是肝硬化的主要死因之一[3]。因此在針對病因治療的基礎(chǔ)上，積極采取有效措施降低門靜脈壓力，對于預(yù)防EGVB和改善預(yù)后具有重要意義。PH的常用治療方法包括藥物治療、內(nèi)鏡治療及介入放射學(xué)治療。中醫(yī)藥在治療肝硬化方面積累了豐富的經(jīng)驗，收效良好[4]。本研究通過Meta分析評價中醫(yī)藥對比普萘洛爾治療門脈高壓患者血流動力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型為RCT；②研究對象為肝硬化門脈高壓癥患者，且基線水平具有可比性；③試驗組患者采用中藥復(fù)方治療，對照組患者采用普萘洛爾治療，兩組患者可采用常規(guī)治療；④結(jié)局指標(biāo)包括：肝門靜脈內(nèi)徑(DPV)、肝門靜脈血流速度(VPV)、肝門靜脈血流量(PVF)、脾靜脈內(nèi)徑(DSV)、脾靜脈血流速度(VSV)、脾靜脈血流量(SVF)。

1.2 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻研究類為非RCT，如綜述、系統(tǒng)評價、評論、學(xué)術(shù)思想總結(jié)、動物試驗等；②研究對象合并肝性腦病、上消化道出血、嚴(yán)重腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝衰竭及肝癌；③研究對象既往行TIPS術(shù)或脾切除術(shù)者；④研究對象為妊娠、嚴(yán)重精神疾病、嚴(yán)重心腦腎疾病及哺乳期者；⑤重復(fù)發(fā)表、試驗設(shè)計不合理的文獻。

1.3 檢索策略 數(shù)據(jù)庫的文獻檢索分別由兩名研究員單獨進行。檢索數(shù)據(jù)庫主要包括CNKI、WANFANG、VIP、CBM、中國臨床試驗注冊中心、Cochrane、Embase和PubMed。檢索時間從建庫至2020年6月，中文檢索式為“肝硬化門脈高壓/肝硬化門脈高壓癥/肝硬化門靜脈高壓/肝硬化門靜脈高壓癥”AND“中西醫(yī)結(jié)合/中醫(yī)藥/中醫(yī)/中藥”AND“普萘洛爾/心得安”AND“隨機對照/隨機/RCT”；英文檢索式為“Liver Cirrhosis”AND“Medicine/Chinese Traditional”AND“Propranolol”AND“Hypertension/Portal”。同時配合手工檢索相關(guān)文獻，避免遺漏文獻。

1.4 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價 由兩名單獨研究人員分別按照文獻的納排標(biāo)準(zhǔn)進行篩查和數(shù)據(jù)提取，并進行交叉對比，當(dāng)遇到分歧時，可經(jīng)第三名研究人員裁定。提取的資料包括：作者、年份、總樣本量、研究方法、性別、病程、年齡、干預(yù)措施、療程、DPV、VPV、PVF、DSV、VSV及SVF。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評估工具對所選文獻進行質(zhì)量評價，并根據(jù)改良Jadad量表進行打分，3分及以下視為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 用stata 14.0和RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行meta分析。對于連續(xù)型數(shù)據(jù)效應(yīng)量用均數(shù)差(MD)表示。并進行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)I2≤50%且Q檢驗P>0.1時表示無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)分析。若I2≥50%或Q檢驗P<0.1表示存在異質(zhì)性，通過敏感性分析和亞組分析查找原因，最后進行效應(yīng)量合并。繪制倒漏斗圖分析本次研究的偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果 初步篩查出101篇文獻，全部為中文文獻，經(jīng)過剔除，最終入選10篇文獻[5-14]。

2.2 納入文獻的基本特征 納入10篇文獻共涉及647例患者，其中觀察組326例，對照組321例。單個研究中最大樣本量為82例[7,13]，最小樣本量40例[12]。Jadad評分3分以上有5項[8-11,14]，3分有5項[5-7,12-13]。入選文獻的信息見表1。

表1 納入文獻基本情況

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價 使用Cochrane系統(tǒng)評估工具對所選文獻的質(zhì)量進行評價，10篇文獻均未提及分配方案隱蔽與其他偏倚來源。具體見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險

2.4 Meta分析

2.4.1 肝門靜脈內(nèi)徑(DPV) 10項研究[5-14]共647例患者報告了DPV。異質(zhì)性分析表明，各結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=8%，P=0.37)，采用固定效應(yīng)進行Meta分析，結(jié)果表明，試驗組DPV顯著低于對照組(MD=-0.10,95%CI[-0.12,-0.08],P<0.000 01)(見圖2)，提示中醫(yī)藥對比普萘洛爾在縮小門靜脈內(nèi)徑方面具有優(yōu)勢。

圖2 DPV森林圖

2.4.2 肝門靜脈血流速度(VPV) 7項研究[5-6,9-10,12-14]共441例患者報告了VPV。異質(zhì)性分析表明，各結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=6%，P=0.38)，采用固定效應(yīng)進行Meta分析，結(jié)果表明，試驗組VPV顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=1.47,95%CI[0.89,2.05],P<0.000 01)(見圖3)，提示中醫(yī)藥對比普萘洛爾在提高門靜脈流速方面，具有優(yōu)勢。

圖3 VPV森林圖

2.4.3 肝門靜脈血流量(PVF) 6項研究[6,9-12,14]共349例患者報告了PVF。異質(zhì)性分析表明，各結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.86)，采用固定效應(yīng)進行Meta分析，結(jié)果表明，試驗組PVF顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-129.85,95%CI[-211.21,-48.49],P=0.002)(見圖4)，提示中醫(yī)藥對比普萘洛爾在控制門靜脈血流量方面，具有優(yōu)勢。

圖4 PVF森林圖

2.4.4 脾靜脈內(nèi)徑(DSV) 6項研究[5-7,11,13-14]共413例患者報告了DSV。對其異質(zhì)性進行檢驗，I2=85%，且Q檢驗的P<0.000 01，提示本次研究選擇的文獻之間的異質(zhì)性具有統(tǒng)計學(xué)意義，需要進行異質(zhì)性的查找。對其進行敏感性分析顯示，當(dāng)剔除掉白志芹和郭海軍兩項研究后，余下4項研究[5,7,11,13]結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.41)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果表明，試驗組DSV顯著低于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.08,95%CI[-0.11,-0.05],P<0.000 01)(見圖5)提示中醫(yī)藥對比普萘洛爾在縮小脾靜脈內(nèi)徑方面，具有優(yōu)勢。

圖5 DSV森林圖

2.4.5 脾靜脈血流速度(VSV) 2項研究[5,13]共142例患者報告了VSV。異質(zhì)性分析表明，各結(jié)果間無異質(zhì)性(I2=19%，P=0.27)，采用固定效應(yīng)進行Meta分析，結(jié)果表明，試驗組VSV顯著高于對照組，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=2.38,95%CI[1.67,3.08],P<0.000 01)(見圖6)，提示中醫(yī)藥對比普萘洛爾在提高脾靜脈流速方面，具有優(yōu)勢。

圖6 VSV森林圖

2.4.6 脾靜脈血流量(SVF) 只有1項研究[11]提及SVF，尚不構(gòu)成meta分析的條件，故不予分析。

3 討論

因回流受阻，食管胃底靜脈壓力增高，血液淤積，血管壁變薄，常發(fā)生破裂出血，死亡率高，是PH最常見的并發(fā)癥[15]。非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)可降低門靜脈壓力，常用于EGVB的一級預(yù)防。其中普萘洛爾是NSBB的代表藥物，但是在降低門靜脈壓力方面也只能達(dá)到50%～66.7%的治療效果，普萘洛爾在收縮內(nèi)臟血管的同時，也會影響側(cè)支循環(huán)的血管壓力，從而相對抵消其降門脈壓力的效果[16]，且部分患者易對其產(chǎn)生耐藥性。中醫(yī)治療不僅能針對PH的各種并發(fā)癥進行治療，且對肝纖維化及肝硬化等根源性問題，亦有較好的療效。

肝硬化門脈高壓癥屬中醫(yī)“脅痛”“積聚”“鼓脹”范疇，是由于肝脾受損，臟腑失和，氣血痰蘊結(jié)腹內(nèi)而成。證屬本虛標(biāo)實，虛實夾雜，治療以活血化瘀、補益肝腎為主。

門脈高壓的病理基礎(chǔ)是肝內(nèi)血液循環(huán)的紊亂，活血化瘀類中藥可通過疏通肝臟微循環(huán)，改善肝臟血流，從而起到降低門脈高壓的作用。常用藥物有丹參、桃仁、川芎、赤芍等。中醫(yī)認(rèn)為“邪之所湊，其氣必虛”，門脈高壓多屬肝脾腎受損，氣陰兩虛，故治療上多強調(diào)補虛扶正，方能驅(qū)邪外出。常用補益類中藥有黃芪、黨參、天冬、麥冬等。研究表明，中藥復(fù)方在抑制膠原合成，提高膠原酶活性，調(diào)節(jié)機體免疫力，緩解氧化作用、控制甚至逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化方面均具有良好效果[17]。本研究顯示中藥復(fù)方對比普萘洛爾治療在降低門靜脈內(nèi)徑，提高門靜脈血流速度，控制門靜脈血流量，降低脾靜脈內(nèi)徑，提高脾靜脈血流速度方面均具有優(yōu)勢，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。說明中醫(yī)藥在治療PH方面效果要優(yōu)于普萘洛爾。

本次Meta分析的局限性和不足之處在于：①所納入的文獻數(shù)量和研究的樣本量較小，且均為中文文獻。②原始文獻的質(zhì)量不高，Jadad評分顯示有50%的文獻屬于低質(zhì)量研究；Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具對所選文獻的質(zhì)量評價中顯示，所有納入的文獻均未提及選擇性報告結(jié)果、其他偏倚來源及分配方案隱蔽。90%的文獻未使用盲法。40%的文獻只提及隨機字樣，未詳細(xì)說明實現(xiàn)隨機對照的具體方案。以上所列舉的不足均可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚、影響干預(yù)效果，因此本研究的分析結(jié)果僅為臨床提供參考。③各研究納入患者的標(biāo)準(zhǔn)不完全相同，在一定程度上削弱了本次系統(tǒng)評價的證據(jù)可信度。今后應(yīng)采用多中心、大樣本的研究，嚴(yán)格控制評判標(biāo)準(zhǔn)，提高研究證據(jù)的可靠性。