自擬柴芍六君子湯加減對乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭前期的臨床觀察

蔣小鳳 孫 霞 張 蕊

南京市浦口區中醫院內科 (江蘇 南京， 211800)

慢加急性肝衰竭是慢性肝病患者受各種急性損傷因素影響，短期內肝功能迅速惡化的一種肝衰竭綜合征[1]。我國肝功能衰竭類型多以乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭為主，具有起病急、并發癥多、進展迅速及致死率高等特點[2]。雖然該病比普通慢性肝炎的進展速度快，但與歐美等國家藥物引起的急性肝衰竭相比進展速度慢；因此當慢性乙型肝炎病毒感染患者病情急性加重后，到出現肝衰竭還有一段時間窗，此段時間也稱作慢加急性肝衰竭前期。既往研究證實[3]，規范化的治療可以減少慢加急性肝衰竭前期患者的最終發病率,但單純采取西醫治療的臨床效果不盡如意[4]。中醫藥已廣泛運用于乙型肝炎病毒感染相關急危重癥的治療中，對延緩病情進展及改善肝功能等具有重要作用[5]。本研究旨在分析自擬柴芍六君子湯加減對乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭前期的治療效果。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：①西醫診斷標準符合《肝功能衰竭診治指南》中慢加急性肝衰竭前期診斷標準[6]；②符合病毒性肝炎肝郁脾虛證中醫辨證診斷標準[7]：精神不振，食欲減退，脅肋脹痛，腹脹胸悶，大便不實或溏，舌苔薄白，脈細弦。納入標準：①年齡≥18歲；②經倫理委員會批準，患者知情同意并簽署知情同意書；③符合診斷標準。排除標準：①精神病患者；②惡性腫瘤患者；③艾滋病患者；④合并其他類型肝臟疾病者；⑤重疊甲肝、戊肝病毒感染者；⑥合并血液系統疾病；⑦合并其他重要臟器功能損害者；⑧對中藥成分過敏者；⑨妊娠或哺乳期女性。

1.2 臨床資料 選擇2017年1月至2020年3月本院收治的乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭前期患者129例，按照隨機數字表法分為A、B、C三組，每組患者43例。其中，A組男29例，女14例；年齡(44.46±10.25)歲；乙型肝炎病程(11.79±3.46)年；終末期肝病模型(MELD)評分(10.43±3.11)分。B組男27例，女16例；年齡(44.51±10.09)歲；乙型肝炎病程(11.65±3.69)年； MELD評分(10.39±3.04)分。C組男28例，女15例；年齡(44.58±9.62)歲；乙型肝炎病程(11.77±3.24)年； MELD評分(10.45±3.20)分。三組患者臨床基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.3 治療方法 A組患者均采用西醫常規治療，如抗病毒、抗炎保肝，糾正體內水、電解質及酸堿平衡，營養支持等對癥處理[6]。B組患者以西醫治療為基礎，給予六君子湯加減治療，組方：白術、黨參各20 g，茯苓12 g，陳皮、砂仁后下各10 g，半夏、甘草各6 g。其中，腹脹納呆者加焦三仙(焦麥芽、焦山楂、焦神曲)各20 g，白豆蔻5 g；明顯氣滯者加郁金10 g，木香5 g；氣短乏力者加黃芪20～30 g。由藥劑室統一煎水取汁300 ml，1劑/d，分別于早、晚餐后30 min口服一半，治療期間每2周進行一次中醫辨證治療，針對患者肝郁脾虛證證候改善情況合理調整組方及用量，連續治療8周。C組以西醫治療為基礎給予自擬柴芍六君子湯加減治療，組方：柴胡10 g、白芍、赤芍、牡蠣先煎、鱉甲先煎、白術、茯苓、黨參、丹參各15 g，陳皮10 g。腹脹納呆者加焦三仙(焦麥芽、焦山楂、焦神曲)各20 g，白豆蔻5 g；明顯氣滯者加郁金10 g，青皮、木香各5 g；氣短乏力者加黃芪20～30 g，均隨癥加減。由藥劑室統一煎水取汁300 ml，1劑/d，分別于早、晚餐后30 min口服一半。治療期間每2周進行一次中醫辨證治療，針對患者肝郁脾虛證證候改善情況合理調整組方及用量，連續治療8周。

1.4 觀察指標 比較三組患者臨床療效、病情進展情況、治療不良反應，以及治療前后的中醫證候評分、實驗室指標。①臨床療效判斷標準[8，9]。痊愈：肝郁脾虛證中醫證候及西醫癥狀基本消失或完全消失，肝功能、凝血酶原活動度基本恢復正常，總膽紅素≤34 μmol/L，凝血酶原活動度≥60%；顯效：肝郁脾虛證中醫證候及西醫癥狀顯著改善，肝功能、凝血酶原活動度顯著好轉，總膽紅素比治療前降低≥50%(或凝血酶原活動度比治療前增高≥50%)，且穩定維持≥7 d；有效：肝郁脾虛證中醫證候及西醫癥狀有一定減輕，肝功能、凝血酶原活動度有所好轉，總膽紅素比治療前降低≥25%(或凝血酶原活動度比治療前增高≥25%)，且穩定維持≥7 d；無效：肝郁脾虛證中醫證候及西醫癥狀并未改善，肝功能、凝血酶原活動度未出現好轉甚至惡化；死亡：治療期間因病情惡化發生死亡的。②病情進展情況：治療期間進展為慢加急性肝衰竭的例數，并計算疾病進展率。③治療不良反應：治療過程中對患者腎功能、血常規、尿常規及便常規進行密切監測(每2周1次)，并記錄不良事件發生情況。④中醫證候評分：包含疲倦乏力、食欲不振、惡心反酸、脘悶腹脹及身目黃染5個項目，每個項目總得分為6分，得分與癥狀嚴重程度呈正比；具體評分方法參考相關文獻[10]。⑤實驗室指標：包含凝血酶原活動度、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、堿性磷酸酶、谷酰轉肽酶及總膽紅素水平，均采用全自動生化分析儀進行檢測。

2 結果

2.1 三組患者臨床療效比較 C組臨床療效明顯優于A組及B組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組慢加急性肝衰竭前期患者臨床療效比較 (例)

2.2 三組患者病情進展情況及治療不良反應比較 A組有7例(16.28%)患者進展為慢加急性肝衰竭，B組有6例(13.95%)患者進展為慢加急性肝衰竭，C組有4例(9.30%)患者進展為慢加急性肝衰竭，三組患者病情進展情況比較差異無統計學意義(χ2=0.949，P>0.05)；三組治療過程中均未出現明顯不良反應。

2.3 三組患者治療前后的中醫證候評分比較 治療8周后，C組患者中醫證候各項目評分明顯低于A組及B組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 三組患者治療前后的中醫證候評分比較 (分，

2.4 三組患者治療前后的相關實驗室指標比較 治療后，C組患者ALT、AST、堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶、總膽紅素水平明顯低于A組及B組，凝血酶原活動度水平明顯高于A組及B組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 三組患者治療前后的相關實驗室指標比較

3 討論

慢加急性肝衰竭會出現肝實質細胞大量壞死，肝臟解毒、代謝功能降低，導致大量內毒素在肝臟未經解毒便溢入體循環；同時，內毒素水平的上升也會刺激促炎性細胞因子過表達，增加肝功能損害，最終形成一種惡性循環，導致患者病情持續惡化[11]。慢加急性肝衰竭前期概念的提出，充分印證了中醫學“未病先防、既病防變”的預防醫學思想，并將“截斷”病勢、“扭轉”病情作為治療重點方向，對改善預后等方面具有重要作用[12]。中醫學臟腑辨證提出：肝衰竭與肝、膽、脾、腎四個臟腑存在密切關系；氣血精津辨證提出：肝衰竭與氣證、血證存在密切關系；而在八綱辨證中則提出：肝衰竭與熱證、虛證及陰證存在密切關系。不過由于乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭前期的病機較為復雜，且變證較多，至今尚未形成客觀的分型標準及統一的證型[13]。本研究團隊根據多年的中醫臨床工作經驗，發現肝郁脾虛證在急性肝衰竭前期患者中非常多見，并以“郁、虛”貫穿疾病始終。因此本研究采用隨機對照的方式，分析了自擬柴芍六君子湯加減與自擬六君子湯加減對慢加急性肝衰竭前期的治療效果，以探尋一種最優的治療方案。

柴芍六君子湯出自《醫宗金鑒》卷五十一，其功效主要為健脾平肝、化痰祛風[14]。本方系四逆散與六君子湯合方而成，方中柴胡微寒、味苦、微辛，其功效為和解表里、疏肝解郁和升舉陽氣，有助于解少陽郁滯，助少陽之氣外達；白芍味酸、苦，性微寒，其功效為斂陰止汗、平抑肝陽和柔肝止痛。二藥伍用，一散一收，相互制約，共奏斂陰和營、疏肝柔肝之功，而在本研究中其主要體現在疏肝解郁方面。六君子湯的主要功效為燥濕化痰和益氣健脾，其重在補脾胃氣虛，而對疏肝解郁的效果甚微[15]。因此，本研究采用自擬柴芍六君子湯加減治療慢加急性肝衰竭前期(肝郁脾虛證)，具有益氣健脾疏肝解郁功效，從理論上來說可能比六君子湯加減的治療效果更佳。

同時，本研究治療期間每2周進行一次中醫辨證治療，針對患者肝郁脾虛證證候改善情況合理調整組方及用量，可使得治療方案更加個體化，辨證治療更具有針對性。比如：C組中有1例男性患者(58歲，農民)，在治療后第2周，肝郁脾虛證較治療前改善并不顯著，臨床癥狀表現具體為：脅肋脹痛稍有緩解，但仍然存在明顯腹脹及胸悶，精神不振、苔薄白、納呆、便溏、脈弦細；因此筆者在原藥方之上加用郁金10 g，青皮、木香各6 g，以行氣導滯。該患者在治療后第4周，肝郁脾虛證癥狀較治療后第2周改善顯著，臨床癥狀表現具體為：脅肋隱痛，腹脹及胸悶癥狀明顯減輕，精神狀態轉好，苔薄白、食納差、大便成形、脈弦細；因此該階段筆者去郁金與青皮，加用白豆蔻15 g和焦三仙各10 g，以健脾胃、增強食欲。該患者在治療后第6周，肝郁脾虛證較治療第4周明顯好轉，脅肋疼痛、腹脹及胸悶癥狀輕微，苔薄白、食納可、大便成形、脈弦；因此該階段筆者以原方為基礎，加用山藥15 g、黃芪20 g，以健脾益氣。該名患者在治療結束后，肝郁脾虛證癥狀完全消失，臨床癥狀表現具體為：脅肋疼痛、腹脹及胸悶癥狀基本消失，苔薄白、食納佳、大便正常、脈弦，疲乏及消化道癥狀亦基本消失。

本研究結果發現，C組患者臨床療效明顯優于A組及B組，治療后C組患者中醫證候各項目評分明顯低于A組及B組，且三組治療過程中均未出現明顯不良反應。提示自擬柴芍六君子湯加減聯合西醫對乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭前期的治療效果顯著，能夠明顯改善臨床癥狀體征、控制病情進展，而且用藥安全性高。可能為上述自擬柴芍六君子湯理論優勢及每2周的中醫辨證治療相結合下的結果。

趙俊梅等[16]研究表明，肝功能衰竭病死組與存活組患者的凝血酶原活動度水平差異顯著(P<0.05)，其中凝血酶原活動度越低的患者存活率也相對越低。而血清總膽紅素水平是反映肝細胞炎癥、壞死的重要指標，也是判斷患者病情嚴重程度的主要參考指標[17]；李子月等[18]研究也證實，總膽紅素是影響乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭預后的獨立危險因素。此外，ALT、AST、堿性磷酸酶及谷氨酰轉肽酶則為重要的肝功能評價指標。因此基于上述指標進一步評價自擬柴芍六君子湯加減對乙型肝炎病毒相關慢加急性肝衰竭前期的治療效果具有重要意義。本研究結果證實，治療后，觀察組患者ALT、AST、堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶及總膽紅素水平明顯低于對照組，凝血酶原活動度水平明顯高于對照組。提示自擬柴芍六君子湯加減能夠正向調節慢加急性肝衰竭前期患者的肝功能，改善預后。

雖然本研究獲得了明顯的效果，但尚存在一定弊端，比如：①納入樣本量偏少，且為單中心研究，結果可能存在一定偏倚，后續需要采用多中心結合大樣本量的方式開展前瞻性研究；②由于各種原因限制，并未納入更多實驗室指標進行全面系統的評價，今后需要進一步深入探究。