奧希替尼藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)的建立及應(yīng)用

柴芳，邢孔浪，李志強，萬鴻興，鄧?yán)枥瑁? 三亞市人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 三亞 57000；. 三亞市人民醫(yī)院腫瘤科，海南 三亞 57000）

奧希替尼是第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs），對EGFR和T790M突變均具有抑制作用[1]。國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)奧希替尼用于EGFR外顯子19缺失或21外顯子（L858R）置換突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC）成人患者的一線治療以及既往經(jīng)EGFRTKI治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，經(jīng)檢測存在EGFR-T790M陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療[2]。奧希替尼治療效果顯著，不良反應(yīng)小，尤其適用于對第一、二代EGFR-TKI耐藥或腦轉(zhuǎn)移的患者[3]，隨著奧希替尼納入醫(yī)保后治療費用的下降，使用量顯著性上升，不合理問題也不斷增加。《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2020年版）[2]和抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法》（試行）[4]明確要求重視抗腫瘤藥物的管理，開展處方、醫(yī)囑的專項點評。本院抗腫瘤藥物管理工作組組織腫瘤專業(yè)、病理學(xué)專業(yè)和臨床藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員成立點評小組，根據(jù)建立的藥物利用評價（DUE）標(biāo)準(zhǔn)對奧希替尼臨床應(yīng)用情況進行評價與分析，以期為臨床合理使用奧希替尼提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 奧希替尼DUE標(biāo)準(zhǔn)的建立

以奧希替尼說明書為基礎(chǔ)，參考《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2020年版）[2]、《中國臨床腫瘤學(xué)會非小細(xì)胞肺癌診療指南》[5]、《Ⅳ期原發(fā)性肺癌中國治療指南》[6]以及歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的奧希替尼說明書[7-8]，建立奧希替尼DUE標(biāo)準(zhǔn)，包括體力狀況評估、器官功能與實驗室指標(biāo)、適應(yīng)證、基因檢測、處方合法性、用法用量、停藥指征、聯(lián)合用藥、禁忌證、用藥監(jiān)護、療效評價及不良反應(yīng)，具體見表1。

表1 奧希替尼DUE標(biāo)準(zhǔn)Tab 1 DUE criteria of osimertinib

1.2 病例資料及處方點評

利用美康合理用藥系統(tǒng)（PharmAssist）抽取本院2019年7月1日至2020年12月31日使用過奧希替尼的歸檔病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)囑中使用了奧希替尼；病例信息完整（可查詢住院期間電子醫(yī)囑單、入院診斷、出院診斷、醫(yī)技報告、費用信息、病程記錄和護理記錄等內(nèi)容）。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院時間≤3 d；自動出院、死亡（與奧希替尼無關(guān)）、轉(zhuǎn)院的患者。本次共收集148例奧希替尼歸檔病例，根據(jù)DUE標(biāo)準(zhǔn)對病例中患者的體力狀況評估、器官功能與實驗室指標(biāo)、適應(yīng)證等12項指標(biāo)進行評價。如無法判斷合理性情況，處方點評小組與臨床醫(yī)師溝通，征詢臨床實際情況，再經(jīng)處方點評小組人員討論、達成共識。

2 結(jié)果

2.1 病例情況

抽取的病例共計49位住院患者使用奧希替尼148例次，其中男性16例（33%），女性33例（67%）；患者年齡31～87歲，平均年齡（61.3±11.7）歲；涉及的臨床科室包括腫瘤內(nèi)科、腫瘤外科、呼吸內(nèi)科。

2.2 合理性評價結(jié)果

奧希替尼臨床應(yīng)用不合理問題排名前3的依次是適應(yīng)證（29.05%）、基因檢測（25.68%）和聯(lián)合用藥（10.14%），具體問題見表2。

表2 奧希替尼臨床應(yīng)用合理性評價結(jié)果(n＝148)Tab 2 Rationality evaluation of osimertinib in clinic (n＝148)

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥分析及擬解決方法

本研究中最主要的不合理問題為超適應(yīng)證用藥，如用于無T790M檢測結(jié)果的NSCLC治療，EGFR突變的非局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療。考慮說明書的滯后性，超腫瘤藥物超適應(yīng)證用藥問題突出[11-12]?！缎滦涂鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[2]（2020年版）要求抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用須遵循藥品說明書，不能隨意超適應(yīng)證使用，在尚無更好治療手段等特殊情況下，可根據(jù)其他國家或地區(qū)說明書中標(biāo)記的用法、國際權(quán)威學(xué)協(xié)會或組織發(fā)布的診療規(guī)范、指南，國家級學(xué)協(xié)會發(fā)布的經(jīng)國家衛(wèi)生健康委員會認(rèn)可的診療規(guī)范、指南嚴(yán)格控制使用。針對該問題，擬從以下3個方面開展工作：①根據(jù)《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》要求[4]完善抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理，建立抗腫瘤藥物超適應(yīng)證用藥管理制度，并嚴(yán)格落實制度；②加強對臨床醫(yī)師的培訓(xùn)，內(nèi)容包括腫瘤的診療規(guī)范及臨床指南、本院合理用藥管理制度及安全用藥意識；③加強合理用藥督查，對不合理用藥進行行政干預(yù)，對不合理用藥的臨床醫(yī)師進行經(jīng)濟處罰，按規(guī)定扣除科主任管理績效，多次出現(xiàn)不合理用藥且不整改的科室，院長和紀(jì)委書記對當(dāng)事科主任進行談話，取消當(dāng)年科室評優(yōu)評先資格，醫(yī)療質(zhì)量例會通報批評，必要時調(diào)整科主任崗位。

3.2 基因檢測不合理分析及擬解決方法

基因檢測不合理表現(xiàn)為病歷中未見EGFR和/或T790M陽性檢測結(jié)果，奧希替尼需靶點檢測后方可使用[2]，無基因檢測結(jié)果用藥可能會導(dǎo)致治療無效、增加患者及醫(yī)保的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)、不必要醫(yī)療糾紛及藥物不良反應(yīng)損害。本院未開展基因檢測，基因檢測結(jié)果為第三方檢測或患者自行提供，無法核實患者提供的檢測結(jié)果是否為經(jīng)NMPA批準(zhǔn)的方法檢測，存在局限性。針對該問題，本院正在加快基因檢測實驗室的籌建，開展基因檢測后納入信息化管理，對無EGFR和/或T790M突變的患者通過合理用藥的處方前置審核模塊審核，醫(yī)師無法保存醫(yī)囑，從源頭減少不合理用藥。

3.3 聯(lián)合用藥不合理分析及擬解決方法

聯(lián)合用藥不合理表現(xiàn)為奧希替尼與瑞舒伐他汀、地高辛、卡馬西平合用。與卡馬西平合用時未調(diào)整劑量至160 mg；與瑞舒伐他汀或地高辛合用時未進行監(jiān)測。建議避免合用，奧希替尼無法替換的情況下建議更換其他降血脂或抗凝藥物。針對聯(lián)合用藥不合理問題，根據(jù)DUE標(biāo)準(zhǔn)對奧希替尼處方前置審核規(guī)則進行設(shè)置：①禁止合用的聯(lián)合用藥，通過處方前置審核設(shè)置為系統(tǒng)攔截，同時開具兩種藥物時無法保存醫(yī)囑；②對DUE中聯(lián)合用藥需調(diào)整劑量或進行監(jiān)測的，設(shè)置審查規(guī)則為藥師審核。藥師根據(jù)病歷具體情況對未調(diào)整劑量或加強監(jiān)測的拒絕發(fā)藥，必須修改。對調(diào)整劑量或加強監(jiān)測的設(shè)置為醫(yī)師雙簽執(zhí)行，醫(yī)師在雙簽后才可保存醫(yī)囑。

除主要的不合理問題，其他不合理問題也需干預(yù)。新型抗腫瘤藥物較傳統(tǒng)化療藥物安全性好、不良反應(yīng)少，臨床醫(yī)師易忽視用藥安全性和用藥監(jiān)護，但奧希替尼導(dǎo)致的嚴(yán)重的不良反應(yīng)[13-15]時有報道?？鼓[瘤藥物臨床應(yīng)用管理工作組需加強管理、通過處方前置審核、藥學(xué)干預(yù)結(jié)合行政干預(yù)的方式對奧希替尼合理用藥進行干預(yù)。臨床藥師在抗腫瘤藥物合理使用上扮演重要角色，一方面協(xié)助醫(yī)師制訂最優(yōu)的治療方案，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者用藥安全有效；另一方面要減少不合理藥品費用，降低患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)和維護醫(yī)保資金的合理使用。