骨靶向藥物雙膦酸鹽和地舒單抗治療實體瘤骨轉移的研究進展

鐘紅，鄧慧遠，周義錄，孔文強，宋碧輝（自貢市第一人民醫院藥劑科，四川 自貢 643000）

骨轉移是晚期實體瘤患者的并發癥[1]，常見于前列腺癌（85%）、乳腺癌（70%）、肺癌（40%）、腎癌（40%）[2]等，可致病理性骨折、脊髓壓迫、骨痛、骨放療等骨相關事件（SREs）。乳腺癌骨轉移1年內，發生骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫的患者比例分別為49%、12%和4%[3]，前列腺癌骨轉移患者經歷骨痛、骨折、脊髓壓迫的比例分別為33%、25%和8%[4]，嚴重影響患者的生活質量和生存時間[5]。美國臨床腫瘤學會（ASCO）[6]、歐洲腫瘤醫學學會（ESMO）[7]、美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）[8]、中國臨床腫瘤學會（CSCO）[9]指南指出，晚期實體瘤患者若發生骨轉移，在系統性抗腫瘤治療基礎上，為預防SREs的發生，可進行外科手術或姑息性放療，并考慮使用骨靶向藥物。骨轉移治療的目標是改善或緩解癥狀，預防或延緩SREs發生，提高患者生活質量或延長生存時間。骨靶向藥物主要包括雙膦酸鹽（bisphosphonates，BPs）和地舒單抗。迄今為止，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了帕米膦酸、唑來膦酸和地舒單抗用于降低晚期實體瘤骨轉移患者SREs的發生風險，見表1。2019年5月，地舒單抗在中國獲批上市，用于骨巨細胞瘤的治療，2020年11月，國家藥品監督管理局（NMPA）批準地舒單抗用于預防實體瘤骨轉移和多發性骨髓瘤引起的SREs。然而，在實體瘤伴骨轉移的治療中，骨靶向藥物的選擇和用藥方案仍不明確。本文就BPs與地舒單抗的作用機制及其在晚期實體瘤骨轉移中的臨床應用進行綜述。

表1 FDA批準用于降低SREs風險的藥物Tab 1 FDA-approved drugs for reducing the risk of skeletal-related events

1 作用機制

1.1 雙膦酸鹽

骨組織特殊的微環境有助于實體瘤骨轉移的形成，腫瘤細胞經過血液循環、侵襲、黏附等過程定植于骨組織，骨組織中成骨細胞與破骨細胞為腫瘤細胞的播種提供了肥沃的土壤[10]，促進了腫瘤細胞的增殖，破壞了由破骨細胞和成骨細胞介導的骨平衡，最終引起溶骨反應或成骨細胞損傷致骨形成減少[11]。BPs是焦磷酸鹽分子的穩定類似物，以P-C-P基團取代焦磷酸鹽中的P-O-P基團，在體內不易被酶水解。BPs能緊密地吸附在羥磷灰石的表面，被破骨細胞吸收并干擾其特定的生化過程，抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞的凋亡，阻斷破骨細胞介導的骨質破壞[12]。

當P-C-P結構的R1側鏈是羥基時，可以增加藥物與骨的結合力；R2側鏈則決定藥物作用強度，其含有氮原子，可顯著增加BPs活性[13]。按R2側鏈是否含有氮原子，分為含氮BPs和不含氮BPs，含氮BPs（如帕米膦酸、伊班膦酸、唑來膦酸等）抑制甲羥戊酸途徑關鍵酶（法尼基焦磷酸合成酶）的合成，導致破骨細胞骨架結構破壞，誘導破骨細胞凋亡，不含氮BPs（如依替膦酸、氯膦酸）作用機制不同，通過破骨細胞代謝形成類似三磷酸腺苷的有毒物質，最終導致破骨細胞活性降低[13]。有研究顯示，含氮BPs還具有抑制腫瘤細胞增殖、促進其凋亡、抑制腫瘤血管形成、提高機體免疫等直接抗腫瘤作用[14]。

按照BPs上市時間和作用強度，可將BPs分為三代。第一代BPs包括依替膦酸、氯膦酸，第二代BPs包括帕米膦酸、阿侖膦酸，第三代包括利塞膦酸、伊班膦酸、唑來膦酸。第三代BPs作用強度是第一代BPs的1000～100 000倍[15]。體外研究結果表明，唑來膦酸是作用最強的BPs[16]。唑來膦酸為含氮的雜環BPs，分子中有一個咪唑環側鏈，咪唑環中含有兩個位置至關重要的氮原子，使其活性明顯強于其他含氮BPs。雖然不同BPs作用強度有差異，但由于劑量強度、給藥途徑、劑量密度以及療程的不一致，作用強度的差別往往被弱化[15]。BPs因極性高，口服吸收差，生物利用度低，必須空腹服藥。BPs主要經腎排泄，在骨組織中半衰期較長，可以嵌入骨骼中持續很長一段時間，在人體內可滯留數年之久[17]。

1.2 地舒單抗

核因子κB受體活化因子/核因子κB受體活化因子配體/骨保護素（RANK/RANKL/OPG）信號通路是調節破骨細胞分化、活化及功能的關鍵信號通路[18]，OPG是一種可以保護骨骼免受破骨細胞對骨質溶解的物質，RANKL主要由成骨細胞和骨基質細胞分泌，是RANK的配體，通過與破骨細胞上的受體RANK結合，促進破骨細胞前體細胞分化成熟。地舒單抗是一種靶向RANKL的單克隆抗體，其與RANKL結合，阻止激活破骨細胞表面的受體RANK，抑制破骨細胞的形成及存活，從而降低骨吸收，發揮抗骨轉移作用[19]。由于RANK還表達于乳腺癌、前列腺癌等腫瘤細胞上，地舒單抗可以與腫瘤細胞上的RANK受體結合，抑制腫瘤的發生與轉移，具有直接殺傷腫瘤細胞的作用[20]。此外，地舒單抗與抗腫瘤免疫治療具有協同作用[21]。

針對不同的適應證，地舒單抗用量有所差異，用于骨質疏松癥的推薦劑量為60 mg，每6個月皮下注射一次；用于骨巨細胞瘤或腫瘤所致高鈣血癥推薦劑量為120 mg，每4周一次，治療第1個月的第8日和第15日分別額外給予120 mg；用于實體瘤骨轉移推薦劑量為120 mg，每4周一次[22]。

2 在實體瘤骨轉移中的應用

2.1 乳腺癌骨轉移

NCCN 2021.V1版乳腺癌診療指南[8]指出，如發生骨轉移，患者預期生存期超過3個月，腎功能允許的情況下，應在化療和激素治療的基礎上加用地舒單抗、唑來膦酸或帕米膦酸。CSCO指南[9]推薦雙膦酸鹽及地舒單抗均可用于乳腺癌骨轉移。一項關于BPs對比安慰劑治療乳腺癌骨轉移的meta分析[23]顯示，雙膦酸鹽降低了14%的SREs發生風險（HR＝0.86，95%CI0.78～0.95，P＝0.003），但未改善患者總生存期（OS）（HR＝1.01，95%CI0.91～1.11，P＝0.85）；其中，唑來膦酸4 mg iv q4 w降低了41%的SREs發生風險（HR＝0.59，95%CI0.43～0.82，P＝0.0018），其次是帕米膦酸90 mg iv q4 w（HR＝0.78，95%CI0.69～0.88，P＝0.0043）、伊班膦酸6 mg iv q4 w（HR＝0.80，95%CI0.67～0.96，P＝0.014）、氯膦酸1600 mg po qd（HR＝0.82，95%CI0.71～0.96，P＝0.011）、伊班膦酸50 mg po qd（HR＝0.86，95%CI0.73～1.02，P＝0.011）、帕米膦酸300 mg po qd（HR＝0.86，95%CI0.70～1.05，P＝0.14）。

與唑來膦酸4 mg iv q4 w相比，地舒單抗120 mg ih q4 w首次SREs發生時間延長了18%（HR＝0.82，95%CI0.71～0.95，P＝0.01，優效），多次SREs風險降低了23%（HR＝0.77，95%CI0.66～0.89，P＝0.001），中重度疼痛的出現延長了3.9個月。在安全性方面，唑來膦酸更易發生腎毒性及急性相反應，地舒單抗更易發生低鈣血癥[24]。

唑來膦酸4 mg通常每4周給予乳腺癌骨轉移患者，而最新薈萃分析表明，唑來膦酸每12周與每4周給藥的SREs發生風險相似（HR＝1.05，95%CI0.88～1.25，P＝0.64），但具有減少肌酐升高發生風險的趨勢（HR＝0.41，95%CI0.15～1.16，P＝0.09）[25]，結果支持延長乳腺癌骨轉移患者唑來膦酸的給藥間隔，但該研究沒有亞組分析進一步明確唑來膦酸每4周或每12周給藥的獲益人群。帕米膦酸和地舒單抗用于乳腺癌骨轉移延長給藥間隔的臨床試驗仍在進行中（NCT02051218）。2017年ASCO指南[26]更新推薦唑來膦酸用于乳腺癌骨轉移的給藥頻率為每12周或每3～4周，2020年ESMO指南[7]推薦唑來膦酸用于乳腺癌骨轉移的劑量為4 mg，每4周給藥一次，3～6個月后，給藥頻率可延長為每12周一次。地舒單抗推薦劑量為120 mg皮下注射，每4周一次。從成本-效益分析看，相對于每3個月唑來膦酸治療，地舒單抗治療每避免1個SRE，治療成本增加162 918～347 655美元，每3個月唑來膦酸的成本效益優于每月地舒單抗[27]。因此，每3個月應用唑來膦酸相對于每月一次應用地舒單抗是更經濟的一種選擇。

2.2 前列腺癌骨轉移

2020年，加拿大安大略癌癥治療中心（CCO）及ASCO發布了前列腺癌骨健康指南[28]，對于去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）骨轉移患者，建議使用唑來膦酸或地舒單抗預防或延緩SREs。2020年CSCO前列腺癌診療指南[29]推薦CRPC骨轉移患者使用BPs或地舒單抗預防或推遲SREs。研究表明帕米膦酸二鈉用于CRPC骨轉移患者，并沒有降低SREs發生率[30]。對于初治或激素治療有效的CRPC骨轉移患者，口服氯膦酸二鈉2080 mg·d－1，共計3年，中位隨訪59個月，結果顯示氯膦酸二鈉較安慰劑具有延長無癥狀性骨病灶進展時間（HR＝0.79，95%CI0.61～1.02，P＝0.066）和OS（HR＝0.80，95%CI0.62～1.03，P＝0.082）的趨勢，但也常因胃腸道不良反應及乳酸脫氫酶升高而調整劑量[31]。隨著中位隨訪時間的延長，OS優勢具有統計學意義（HR＝0.77，95%CI0.60～0.98，P＝0.032）[32]。臨床研究[33]顯示，唑來膦酸用于去勢敏感性前列腺癌（CSPC）骨轉移并不能降低SRE發生風險，目前沒有證據支持骨靶向藥物用于CSPC骨轉移患者的防治。一項臨床研究[34]對比了唑來膦酸與地舒單抗預防CRPC骨轉移患者發生SREs的作用，該研究納入1904名CRPC骨轉移患者，結果顯示地舒單抗相較于唑來膦酸推遲了首次SREs的發生時間（20.7個月vs17.1個月，P＝0.008），但均未改善患者OS。雖然地舒單抗相較于唑來膦酸延緩SREs發生更有優勢，但唑來膦酸是一種更具成本-效益的選擇[35]。對于CRPC骨轉移患者，唑來膦酸和地舒單抗延長給藥間隔的現有證據不足，相關臨床研究正在進行中（NCT02721433，NCT02051218）。

2.3 其他實體瘤骨轉移

雙膦酸鹽用于除乳腺癌、前列腺癌之外的實體瘤骨轉移的治療多見于唑來膦酸的研究報道。臨床研究[36]發現，相較于安慰劑，唑來膦酸能推遲非小細胞肺癌骨轉移患者SREs首次發生時間（236 dvs155 d，P＝0.009），降低31%的SREs發生風險（HR＝0.69，P＝0.003）。一項對比唑來膦酸和地舒單抗療效的研究[37]，納入1776名實體瘤骨轉移患者（排除乳腺癌和前列腺癌），其中肺癌患者811名，研究結果表明地舒單抗療效不劣于唑來膦酸，可延長首次SREs發生時間的趨勢（20.6個月vs16.3個月，P＝0.06），降低SREs發生風險（HR＝0.84，95%CI0.71～0.98，P＝0.007，非劣效性），兩組患者OS相似。在肺癌骨轉移亞組中，地舒單抗較唑來膦酸延長1.2個月OS，降低20%死亡風險。非小細胞肺癌骨轉移患者使用地舒單抗中位OS較唑來膦酸延長1.5個月，死亡風險降低1.5個月[38]。

基于唑來膦酸的相關研究結果，肺癌[39]、腎癌[40]、結直腸癌[41]骨轉移等專家共識推薦第一代、第二代、第三代BPs均可用于預防或延緩SREs。由于作用強度的差異，第一、二代BPs推薦給藥劑量較大，如氯膦酸鹽片劑口服1600 mg·d－1，帕米膦酸鹽90 mg，每3～4周靜脈給藥一次；第三代BPs只需較小劑量即可發揮作用，如唑來膦酸4 mg，每3～4周靜脈給藥一次。

2.4 用藥時間及停藥指征

指南推薦一旦確診骨轉移則立刻開始使用雙膦酸鹽或地舒單抗，延緩或預防SREs發生，直至患者情況惡化[7]。但對于治療的最佳維持時間缺少明確的標準，僅建議治療滿2年后可停用唑來膦酸，或減少輸注頻率（如每12周一次），適用于骨轉移不具有侵襲性，且通過系統抗腫瘤治療獲得良好控制的患者[7]。對骨轉移進展的腫瘤患者，則推薦持續治療。

2.5 不良反應及注意事項

雙膦酸鹽和地舒單抗耐受性良好，常見的不良包括急性相反應、腎毒性、低鈣血癥及頜骨壞死（ONJ）。地舒單抗更易發生低鈣血癥（9.6%vs5.0%），唑來膦酸更易發生急性相反應（20.2%vs8.7%）及腎毒性（11.8%vs9.2%），地舒單抗與唑來膦酸下頜骨壞死發生率相似（1.8%vs1.3%）[42]。

雙膦酸鹽主要經腎臟排泄，地舒單抗通過非特異性網狀內皮系統代謝。使用骨靶向藥物前后應監測患者腎功能和電解質水平，重點關注血肌酐、血清鈣、血清鎂等指標。當肌酐清除率在30～60 mL·min－1，唑來膦酸需要調整劑量，肌酐清除率＜30 mL·min－1時，不建議使用唑來膦酸，推薦使用地舒單抗。使用骨靶向藥物期間要注意鈣和維生素D的補充，建議骨轉移癌癥患者攝入鈣1000～1200 mg·d－1和維生素D 800～1200 IU·d－1[7]。2020年8月，英國警告60 mg地舒單抗停用或延遲治療后有可能導致多發性椎體骨折風險。因此，如果停用地舒單抗超過6個月，建議使用BPs（如唑來膦酸）抑制反彈性骨溶解。

拔牙、牙周疾病及口腔感染是ONJ發生的危險因素，雖然頜骨壞死發生比較少見，但仍推薦常規進行牙護理，保持口腔衛生。一旦開始骨靶向藥物治療，應盡量避免侵入性口腔操作，如果必須進行牙科手術，術后應暫停骨靶向藥物2個月后再重新使用[43]。

3 小結和展望

綜上所述，骨靶向藥物BPs和地舒單抗用于實體瘤骨轉移可減少或延緩SREs的發生。國內外腫瘤相關診療指南均推薦BPs和地舒單抗用于乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結直腸癌等實體瘤骨轉移SREs的防治，唑來膦酸是適應證最廣、臨床療效最強的BPs。關于骨靶向藥物的選擇，應綜合考慮臨床療效、安全性、使用便利性及藥物經濟學等。與BPs相比，地舒單抗顯著推遲了乳腺癌及前列腺癌骨轉移患者SREs的發生（P＜0.05），對于其他實體瘤骨轉移，地舒單抗療效不劣于唑來膦酸，有延緩SREs發生的趨勢。BPs更易發生急性相反應及腎毒性，地舒單抗更易發生低鈣血癥，其余不良反應相當。現有證據支持唑來膦酸可延長至每12周給藥一次，但其余BPs和地舒單抗延長給藥間隔的證據不足。唑來膦酸較地舒單抗更具有成本效益，且各種BPs已進入2020版國家醫保目錄。現有研究報道骨靶向藥物用藥持續時間多見于2年以內，隨著治療時間的延長，ONJ的發生率增加，是否需要延長使用時間依據患者安全性和臨床獲益情況而定，最佳持續治療時間仍需更多臨床研究進行論證。