基于隨機對照試驗系統評價腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的療效

馮娟　閆奎坡　朱翠玲　孫彥琴　郭雨晴　徐亞洲　劉曉萌

摘要 目的：評價腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的療效及對血脂、血液流變學的影響。方法：全面檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase、國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）、中國生物醫學文獻（CBM）從建庫至2019年12月已發表的相關文獻，對收集數據進行效應量合并，采用RevMan5.3進行Meta分析。結果：最終納入26篇文獻，4 380例受試者;腦心通膠囊聯合西藥能顯著提高患者心絞痛療效（RR=0.43，95%CI為0.36～0.52，Z=8.87，P<0.000 01）、心電圖療效（RR=0.48，95%CI為0.41～0.57，Z=8.90，P<0.000 01）和臨床總療效（RR=0.27，95%CI為0.13～0.57，Z=3.47，P=0.0005）;降低TC（MD=-0.80，95%CI為-0.94～-0.67，Z=12.04，P<0.000 01）、TG（MD=-0.44，95%CI為-0.56～-0.32，Z=7.00，P<0.000 01）、LDL（MD=-0.44，95%CI為-0.53～-0.35，Z=9.61，P<0.000 01）;升高HDL（MD=0.13，95%CI為0.07～0.19，Z=4.00，P<0.000 1）;降低全血黏度高切（MD=-1.22，95%CI為-1.69～-0.75，Z=5.08，P<0.000 1）、低切（MD=-2.38，95%CI為-3.52～-1.23，Z=4.06，P<0.000 1）、血漿黏度（MD=-0.31，95%CI為-0.40～-0.21，Z=6.36，P<0.000 01）;且不增加不良反應（RR=1.29，95%CI為0.56～2.98），Z=0.60，P=0.55）。結論：與西藥比較，腦心通膠囊聯合西藥具有良好的降血脂、改善血液流變學的作用，能顯著改善患者臨床療效，減少心絞痛發作次數和持續時間，且無明顯的不良反應。

關鍵詞 腦心通膠囊;冠心病;心絞痛;血脂;血流變;不良反應;系統評價

Abstract Objective：To evaluate the efficacy on blood lipids and hemorheology of Naoxintong Capsule in the treatment of coronary heart disease with angina pectoris.Methods：Literatures in Pubmed，Cochrane Library，EMBase，CNKI，CSPD，CCD，CBM databases were searched to obtain available clinical trials from the establishment of the database to December 2019.Meta analysis was then performed by RevMan5.3.Results：There were 26 articles and 4380 patients included.Naoxintong Capsule combined with western medicine can improve the effect of angina Pectoris（RR=0.43，95%CI 0.36 to 0.52），Z=8.87，P<0.000 01），ECG（RR=0.48，95%CI 0.41 to 0.57 Z=8.90，P<0.000 01） and total clinical efficacy（RR=0.27，95%CI 0.13 to 0.57，Z=3.47，P=0.000 5）; reduced TC（MD=-0.80，95%CI -0.94 to -0.67，Z=12.04，P<0.000 01），TG（MD=-0.44，95%CI -0.56 to -0.32，Z=7.00，P<0.000 01），LDL（MD=-0.44，95%CI -0.53 to -0.35，Z=9.61，P<0.000 01）; increased HDL（MD=0.13，95%CI 0.07 to 0.19，Z=4.00，P<0.000 1）; reduced whole blood viscosity high cut（MD=-1.22，95%CI -1.69? to -0.75，Z=5.08，P<0.000 01），low cut（MD=-2.38，95%CI -3.52 to -1.23，Z=4.06，P<0.000 1），plasma viscosity（MD=-0.31，95%CI -0.40 to -0.21，Z=6.36，P<0.000 01），and adverse reactions not increased（RR=1.29，95%CI 0.56 to 2.98，Z=0.60，P=0.55）.Conclusion：Compared with western medicine，Naoxintong capsule combined with western medicine has a favorable effect on lowering blood lipid and improving blood rheology，which significantly improves the clinical efficacy，reduces the frequency and duration of angina pectoris with no obvious adverse reactions.

Keywords Naoxintong Capsule;Coronary Heart Disease; Angina Pectoris;Blood lipids;Blood rheology; Adverse reactions; Systematic review

中圖分類號：R289.5;R541文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.011

冠心病心絞痛是常見的心血管疾病，心絞痛是其典型臨床表現，根據發病特點分為穩定型心絞痛和不穩定型心絞痛，好發于40歲以上中老年人群，男性發病早于女性，近年來呈現年輕化趨勢，發病率逐年上升，居高不下。西藥作用機制明確，已成為治療的主要手段，能有效減少心血管事件發生率，但近年來個體間受基因等因素影響出現耐藥現象，且長時間用藥增加不良反應事件的發生，而中藥具有作用溫和、靶點多、不良反應少等優勢，成為臨床新型治療方案。腦心通膠囊具有益氣、活血、通絡等功效，在臨床中已得到廣泛應用，并取得顯著療效，大量文獻對其進行了臨床研究報道，但目前尚未發現對該類臨床研究進行系統評價和總結。本研究全面搜索了腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的隨機對照臨床試驗文獻，對其進行系統評價，旨在為冠心病臨床治療提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase、計算機檢索國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）、中國生物醫學文獻（CBM）從建庫至2019年12月已發表的相關文獻。中文檢索詞包括：“腦心通膠囊”“步長腦心通膠囊”“冠心病心絞痛”“穩定型心絞痛”“不穩定型心絞痛”“胸痹心痛”等;英文檢索詞包括：“Naoxintong capsule”“Buzhangnaoxintong capsule”“coronary heart disease”“angina pectoris”等。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗（RCT）。

1.2.2 研究對象 符合公認的冠心病心絞痛診斷標準的患者。人種、性別、年齡不限。

1.2.3 干預措施 對照組給予西藥常規治療，觀察組在對照組治療基礎上加用腦心通膠囊，療程及用量不限。

1.2.4 質量評價標準 采用Cochrane系統評價員手冊5.2推薦RCT偏倚風險評估工具對納入文獻進行偏倚風險評估，包括：1）隨機序列產生;2）分配隱藏;3）盲法;4）結果數據的完整性;5）選擇性報告研究結果;6）其他偏倚來源。針對每篇納入文獻，對上述6項作出“高風險（High Risk）”“低風險（Low Risk）”和“不清楚（Unclear Risk）”的判斷。由2名評估員獨立完成，出現分歧時討論解決，必要時交給專業人士仲裁。

1.3 排除標準 1）重復發表的文獻;2）數據不完整或無法獲取原始數據文獻;3）非中、英文文獻。4）觀察組或對照組受試者數量小于40;5）動物實驗、病例報道等。

1.4 診斷標準 冠心病心絞痛參照WHO《缺血性心臟病的命名及診斷標準》《中藥新藥臨床研究指導原則》《心血管系統藥物臨床研究指導原則》《中國心血管病治療指南和建議》《內科學》中相關標準。包括勞累性心絞痛和自發性心絞痛：1）勞累性心絞痛表現為運動或其他增加心肌需氧量的情況所誘發的短暫胸痛發作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速消失。2）自發性心絞痛表現為胸痛發作與心肌需氧量的增加無明顯關系，與勞累性心絞痛比較，疼痛持續時間一般較長，程度較重，且不易為硝酸甘油緩解。未見酶變化，心電圖常出現某些暫時性的S-T段壓低或T波改變。自發性心絞痛可單獨發生或與勞累性心絞痛合并存在。

1.5 資料提取 2名研究者獨立搜索、篩查文獻，采用預先制作的資料提取表提取資料，提取內容包括：1）文章基本信息包括作者、年份;2）研究對象的基本情況、干預措施、療程;3）隨機、盲法和隨訪等;4）結局指標包括有效性指標、安全性指標。如出現分歧通過討論解決。

1.6 統計分析 使用Review Manager5.3軟件對收集資料進行Meta分析。計數資料使用相對危險度（RR）效應測量指標，計量資料，單位統一，使用均方差（MD）效應測量指標;單位不統一，使用標準差（SD）效應測量指標，均計算其95%置信區間（95%CI），并制作森林圖和漏斗圖。統計學異質性采用Cochrane Q檢驗，若P>0.10，I2≤50%，則采用固定效應模型，若I2>50%，說明統計學異質性明顯，采用隨機效應模型進行Meta分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 通過關鍵詞共檢索到1 052篇文獻，去除重復文獻后得到297篇文獻，閱讀全文后，根據納入標和排除標準篩選后，最后納入文獻26篇。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究表 共納入26項RCT[1-26]，4 380例受試者，其中觀察組2 251例，對照組2 129例。26項RCT均對納入研究基本信息進行統計學處理，差異均無統計學意義。納入研究基本信息見表1。26篇文獻均提及隨機分組，其中4篇文獻[4，16，18，20]提及使用隨機數字表法，其余文獻未提及具體隨機分配方法;1篇文獻[14]提及使用雙盲法，2篇文獻[7，11]提及使用單盲法;26篇文獻均未對退出、失訪情況進行描述，所有研究對觀察組和對照組的干預措施及結局指標均有具體描述。納入研究偏倚風險評估見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 心絞痛、心電圖和臨床總療效評價 14項研究[1-2，5，7，9-11，13-17，21，25]描述了心絞痛療效，RR=0.43，95%CI為0.36～0.52，整體效果Z=8.87，P<0.000 01;15項研究[1-2，4-5，7，10，11，13，16-19，21-22，26]描述了心電圖療效，RR=0.48，95%CI為0.41～0.57，整體效果Z=8.90，P<0.000 01;6項研究[6，8，18-20，24]描述了臨床總療效，RR=0.27，95%CI為0.13～0.57，整體效果Z=3.47，P=0.000 5，說明腦心通膠囊能顯著改善患者心絞痛、心電圖和臨床總療效。見圖3～5。

根據心絞痛療效改善率制作漏斗圖，結果顯示漏斗圖不對稱，說明存在發表偏倚。見圖6。

2.3.2 血脂療效 16項研究[1-5，7，11，14-15，18-23，25]描述了TC療效，MD=-0.80，95%CI為-0.94～-0.67，整體效果Z=12.04，P<0.000 01;16項研究[1-5，7，10-11，14-15，19-23，25]描述了TG療效，MD=-0.44，95%CI為-0.56～-0.32，整體效果Z=7.00，P<0.000 01;13項研究[1-5，7，10，14-15，20-21，23，25]描述了HDL療效，MD=0.13，95%CI為0.07～0.19，整體效果Z=4.00，P<0.000 1;15項研究[1-5，7，10，14-15，19-23，25]描述了LDL改善情況，MD=-0.44，95%CI為-0.53～-0.35，整體效果Z=9.61，P<0.000 01，說明腦心通膠囊能顯著降低患者TC、TG、LDL水平，升高HDL水平。見圖7～10。

2.3.3 血液流變學指標療效 8項研究[6，9，11-12，16-17，25-26]描述了全血黏度高切療效，MD=-1.22，95%CI為-1.69～-0.75，整體效果Z=5.08，P<0.000 01;8項研究[6，9，11-12，16-17，25-26]描述了全血黏度低切療效，MD=-2.38，95%CI為-3.52～-1.23，整體效果Z=4.06，P<0.000 1;9項研究[6，9，11-12，16-18，25-26]描述了血漿黏度療效，MD=-0.31，95%CI為-0.40～-0.21，整體效果Z=6.36，P<0.000 01，說明腦心通膠囊能顯著改善血液流變學相關指標。見圖11～13。

2.3.4 不良反應 6項研究[2-3，7，15，19，24]記錄了不良反應，主要是胃腸道反應。RR=1.29，95%CI為0.56～2.98，整體效果Z=0.60，P=0.55，說明腦心通膠囊聯合西藥不增加患者不良反應事件發生率。見圖14。

3 討論

冠心病心絞痛屬于中醫學“胸痹胸痛”范疇，臨床表現最早見于《靈樞·無邪》篇：“邪在心，則病心痛。”其基本病機為“陽微陰弦”，即“本虛標實”。本虛為氣虛、陰虛、陽虛，以氣虛為主，標實為寒凝、氣滯、血瘀、痰濁，以血瘀為主。腦心通膠囊源自清代王清任補陽還五湯，在其基礎上添加了活血化瘀通絡藥物，由黃芪、丹參、當歸、赤芍、川芎、桃仁、紅花、醋乳香、醋沒藥、雞血藤、桂枝、牛膝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭組成。全方標本兼治起到益氣活血、化瘀通絡的作用。現代藥理研究表明，腦心通膠囊具有降低膽固醇與血液黏度、抑制血小板聚集作用，其成分中水蛭、地龍含有大量血栓溶解因子，能迅速溶解血栓，加速建立側支循環，從而改善血液微循環。

血脂代謝異常是冠心病的高危險因素，長期的脂質代謝異常，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）通過受損內膜進入管壁，并氧化對內膜造成進一步損傷，黏附因子表達增加、生長因子和炎癥介質合成分泌增加，進而促進斑塊形成和炎癥反應，受累的冠脈出現脂質和復合糖類聚集、纖維組織增生、鈣質沉積，斑塊形成，導致管壁增厚、官腔狹窄以及管壁彈性降低。Meta分析顯示，腦心通膠囊能顯著降低總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，具有明顯的降血脂作用。血脂代謝異常引起血液黏度增加，血流動力學發生改變，繼發斑塊內出血、破裂、糜爛并引發損傷部位血小板積聚，血栓形成導致冠狀動脈狹窄，冠脈供血不足，進而引發心肌缺血缺氧。高血脂及高黏血癥等危險因素會加重動脈斑塊和血栓的形成，血栓的形成會影響血流，進而影響組織器官的灌注，引起組織缺血缺氧，引發心絞痛。Meta分析顯示，腦心通膠囊能改善血液流變學相關指標，具有降低血液黏度的作用。

本系統評價不足之處在于：1）文獻質量不高，大多未提及具體的試驗設計方案，降低了研究的真實性;2）統計學方法缺陷：只有8篇研究描述了具體隨機方法，其余研究只提到隨機，未交待具體隨機方法;3）只有4篇研究提及分配隱藏、雙盲、失訪等情況，導致選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚存在;4）各研究間療程不一、西醫常規治療用藥差異等會增加研究間異質性。

綜上所述，腦心通膠囊具有良好的降血脂、改善血液流變學的作用，能顯著改善冠心病心絞痛患者臨床療效，減少心絞痛發作次數和持續時間，且無明顯的不良反應。但受納入文獻質量、數量限制以及偏倚風險存在，會過高評估其治療效果，有待大數據、高質量文獻研究來進一步證實，為腦心通膠囊治療冠心病心絞痛提供更高的循證醫學證據。

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（2020-01-14收稿 責任編輯：楊覺雄）