低劑量巴氯芬輔助干預對三叉神經痛患者血清BDNF水平的影響*

李 鵬,司友鋒,李 霞

山東省肥城礦業中心醫院神經內科,山東肥城 271600

三叉神經痛(TN)是一種單側面部疼痛綜合征，以陣發性、短暫性電擊樣、刀割樣、燒灼樣等疼痛發作為主要特征，起病急，發作時患者甚至會感覺疼痛難忍[1-2]，并且痛覺強度與刺激強度無關，還存在潛伏期、不應期等，嚴重影響患者日常生活。除了神經血管沖突和癥狀表現以外，目前沒有其他明確的病變機制，因此抑制興奮性神經信號的傳導是TN治療的主要手段之一。γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經系統中重要的抑制性神經遞質，而GABAB受體激活可觸發腦源性神經營養因子(BDNF)的分泌，進而促進發育中大鼠海馬區GABAergic突觸的功能成熟[3]。但是BDNF在TN發病機制中的作用尚不清楚，是否可作為評估臨床療效的重要指標是本課題的研究目的之一。此外，作為GABAB受體激動劑，巴氯芬在輔助治療周圍性神經痛方面表現出良好的臨床效果。既往有隨機對照研究證實巴氯芬在減少陣發性疼痛的發作次數方面優于安慰劑，并且聯合卡馬西平、腺苷鈷胺等藥物治療TN均獲得了更好的臨床療效[4-5]。但奧卡西平聯合低劑量巴氯芬輔助治療TN的臨床研究并不充分，故本研究旨在評價低劑量巴氯芬輔助一線藥物奧卡西平用于TN患者治療的效果以及對患者血清BDNF水平的影響，從而為臨床治療方案以及病情評估提供循證醫學證據支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年7月至2019年6月在本院就診的52例TN患者，其中男18例，女34例，年齡48～74歲。在入院時接受了關于疼痛部位、持續時間、性質和嚴重程度的適當評估，并且按照疼痛視覺模擬(VAS)評分法對疼痛程度打分。治療歷史記錄顯示了所有藥物的使用情況，包括劑量、持續時間和不良反應。納入標準：(1)符合2013年國際頭痛協會(IHS)制定的第3版《國際頭痛疾病分類》中原發性TN診斷標準；(2)VAS評分≥4分(4～10分)；(3)未接受過手術治療或距上次用藥治療時間>2周。排除標準：(1)通過對大腦進行核磁共振檢查，明確其他繼發性疾病，如多發性硬化癥、神經瘤、脊索瘤、神經膠質瘤、淋巴瘤以及其他血管疾病，如動脈畸形和動脈瘤；(2)合并顱內感染、全身系統性疾病、不穩定心肺功能紊亂、凝血功能障礙、嚴重肝腎功能障礙者；(3)4周內服用過鎮痛藥物、接受外科手術治療或有濫用藥物史者；(4)智力障礙無法完成問卷調查者或者不遵守隨訪規定者。所有參與者均簽署知情同意書，本研究通過本院倫理委員會批準。

1.2分組及治療方法 將電腦生成的隨機數字保存在不透明的信封里，每個信封由執行干預的調查員在保密前提下打開，將患者隨機分為對照組和研究組，每組26例。對照組患者口服奧卡西平(Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字H20140098，規格：0.3 g)，300 mg/次，2次/d，治療1周后將劑量改為450 mg/次，2次/d。研究組在對照組基礎上聯合口服低劑量巴氯芬(福安藥業集團寧波天衡制藥有限公司，國藥準字H19980103，規格：10 mg)輔助治療，5 mg/d，3次/d。兩組患者均接受4周治療。

1.3檢測指標 (1)收集所有患者基線資料，包括年齡、性別、體質量指數、VAS評分、病程等；(2)VAS評分：兩組患者于治療前和治療后，在白紙上畫一條10 cm長的直線，起點為無痛，即VAS評分為0分，終點為最劇烈疼痛即VAS評分為10分。患者根據自己感受到的疼痛程度在直線上標記，從起點到標記處的長度即為疼痛的量，分數越高疼痛程度越高。(3)血清BDNF水平檢測：兩組患者于治療前和治療后，采集3 mL 外周靜脈血。置于采血管中，在室溫下靜置1 h，然后在3 000 r/min 4 ℃離心8 min。每個樣本收集約1 mL血清，在-80 ℃條件下保存。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(杭州聯科生物技術有限公司)檢測各組患者治療前后血清BDNF水平。(4)血清疼痛介質檢測：采用ELISA法檢測血清P物質(SP)及β-內啡肽(β-EP)、5-羥色胺(5-HT)水平。人SP、β-EP和5-HT ELISA檢測試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司。

1.4臨床療效和不良反應 兩組患者均接受4周的治療。根據疼痛緩解率[計算方式=(治療前VAS評分-治療后VAS評分)/治療前VAS評分×100%]和臨床癥狀評估臨床療效：疼痛緩解率>75%，完全不影響正常活動為顯效；疼痛緩解率50%～75%為有效；疼痛緩解率<50%，日常生活和工作仍受到嚴重影響為無效。將顯效和有效視為有效緩解。記錄患者治療期間發生的不良反應，如頭暈、嗜睡、惡心、嘔吐、共濟失調等，計算不良反應發生率=發生不良反應例數/總例數×100%。

2 結 果

2.1兩組患者一般臨床資料比較 比較兩組患者的性別組成、年齡、VAS評分、病程、TN類型(典型和非典型)、疼痛部位分布比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2兩組患者治療前后血清BDNF水平及疼痛介質水平比較 治療前兩組患者的血清BDNF、SP、β-EP、5-HT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清BDNF、SP、β-EP水平降低，同時血清5-HT水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)；并且研究組患者血清BDNF、SP、β-EP水平低于對照組，但兩組患者的血清5-HT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清BDNF、SP、β-EP、5-HT水平比較

2.3兩組患者臨床療效比較 比較兩組患者臨床療效，研究組患者臨床療效優于對照組，經秩和檢驗，差異有統計學意義(P<0.05)；此外，兩組患者有效緩解率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4兩組不良反應發生情況比較 研究期間，對照組和研究組均沒有出現嚴重不良反應，對照組有1例患者出現頭暈，研究組有1例患者出現疲乏/嗜睡，兩組患者不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 兩組患者臨床療效分析[n(%)]

2.5TN患者治療前血清BDNF水平與疼痛介質和VAS評分關系 經Pearson法和Spearman法分析，治療前患者血清BDNF水平與血清SP(r=0.509，P<0.001)、β-EP(r=0.548，P<0.001)水平和VAS評分(r=0.664，P<0.001)呈正相關，與血清5-HT水平則呈負相關(r=-0.541，P<0.001)。見圖1。

圖1 TN患者治療前血清BDNF水平與疼痛介質水平VAS評分的關系

2.6治療前后血清BDNF水平變化與臨床療效的關系 經Spearman法分析，研究組患者治療前后血清BDNF水平Δ差值(治療前-治療后)與疼痛緩解率呈正相關(r=0.516，P<0.05)；而對照組患者治療前后血清BDNF水平Δ差值(治療前-治療后)與疼痛緩解率則無明顯相關性(r=0.201，P=0.326)。見圖2。

圖2 兩組患者治療前后血清BDNF水平Δ差值與疼痛緩解率的相關性

3 討 論

TN在我國的發病率較高，由于對于TN的發病機制尚未闡述清楚，缺乏統一的治療方法和藥物[6]。多數患者會采取保守治療，但是25%～30%的患者會對治療產生抗性，或者因藥物劑量過大且用藥時間過長而產生不易耐受的不良反應(以惡心、嘔吐、共濟失調等不良中樞系統反應為主[7])。巴氯芬屬于非抗癲癇類藥物，其不經肝臟代謝，且無誘導、抑制作用，更適合用于治療中老年患者，眾多研究表明，抗癲癇類藥物聯合巴氯芬治療TN有良好的療效，且能減少不良反應發生[8]。

巴氯芬屬于GABAB受體激動劑，可抑制單突觸和多突觸反射，降低興奮性突觸電位和脊髓背根節之間反射電位，鈣離子內流減少、復極化過程增快，通過抑制P物質、谷氨酸等興奮性氨基酸的釋放及促進抑制疼痛信息傳遞的遞質釋放，達到鎮痛的作用。可用于多種疾病的輔助鎮痛治療，例如嚴重痛風等[9]。趙敏等[10]研究證實，巴氯芬可用于緩解TN患者的疼痛程度，且不良反應比單用卡馬西平要少。此外，在低劑量巴氯芬作為輔助治療時，可降低卡馬西平的使用劑量以維持兩種藥物的協同作用[11]。本研究給予對照組患者奧卡西平300 mg/次，2次/d，治療1周后將劑量改為450 mg/次，2次/d，研究組在此基礎上聯合口服低劑量巴氯芬輔助治療，5 mg/d，3次/d，劑量維持不變。本文通過秩和檢驗比較兩組患者的臨床療效，研究組優于對照組，說明低劑量巴氯芬輔助奧卡西平可增加TN患者的臨床療效。另外，兩組均未發現嚴重的藥物相關不良反應。

神經病理性疼痛發生的重要機制之一是神經系統中抑制性神經遞質如GABA分泌量減少。GABA有3種受體，即GABAA、GABAB和GABAC。GABAB受體是由GABAB1和GABAB2兩個亞基組成的異二聚體。這些受體位于脊髓背角突觸前和突觸后，被激活后可產生鎮痛作用。GABA信號系統早已被指南建議作為促進神經性疼痛恢復的治療靶標之一[12]。GABAB受體存在于脊髓白質的神經元間室，并在脊髓背角的Ⅰ～Ⅳ層呈高表達。在這些位點，GABAB受體與谷氨酸脫羧酶(GAD)和初級傳入纖維共定位。既往在許多急性疼痛試驗中證實，缺乏功能性GABAB受體的小鼠表現出明顯的痛覺過敏，說明GABAB受體在傷害性感受中發揮著重要作用。此外，一些臨床試驗也表明，GABAB受體激動劑(如巴氯芬)有助于治療皰疹后神經痛、糖尿病神經病變和偏頭痛等[13-14]。本文同樣證實低劑量巴氯芬輔助奧卡西平有助于改善TN患者的臨床疼痛癥狀，并且增加血清BDNF水平。一些大鼠和人類的研究已經證明了GABA-神經傳導和BDNF釋放之間的相互作用。一方面，BDNF可以通過激活突觸后原肌球蛋白受體激酶B型受體來抑制或增強GABA受體活性；另一方面，氨酸-GABA系統之間平衡的改變也會影響BDNF的分泌[15]。在本研究發現TN患者治療前血清BDNF水平與疼痛介質水平有關，說明這兩種因子在一定程度上可以反映TN患者病情的嚴重程度。此外，經治療后，研究組患者血清BDNF水平增加較對照組更明顯，而且研究組患者治療后較治療前血清BDNF水平降低值(Δ差值)與疼痛緩解率呈正相關，說明BDNF可用作評估巴氯芬輔助治療效果的參考指標；對于對照組患者，疼痛緩解率與血清BDNF水平Δ差值(治療前-治療后)則無明顯相關性。因此本文推測低劑量巴氯芬可能是通過激活GABAB受體活性，進而抑制BDNF的分泌，而BDNF表達減少則反過來增強了氯化鉀共轉運蛋白KCC2對GABA能神經元的抑制作用，從而降低了傷害性信息的傳導。

綜上所述，低劑量巴氯芬可輔助一線藥物奧卡西平用于原發性TN的治療，并降低血清BDNF水平以及疼痛介質的分泌，治療效果顯著，可作為臨床優先選擇的治療方案。同時，檢測血清BDNF水平可以反應低劑量巴氯芬的臨床療效，對于患者治療反應的評估有一定的參考價值。