胎兒胸腔積液的產前診斷與孕婦妊娠結局分析

劉向嬌 歐陽春艷 尚寧 耿娟 陳紫霞

廣東省婦幼保健院超聲診斷科，廣州 511400

胎兒胸腔積液（fetal hydrothorax，FHT）是指胎兒發育過程中胸膜腔內液體異常積聚，發病率為1/15 000～1/10 000［1］，根據發生的原因分為原發性和繼發性，但在臨床實際中，FHT的病因產前常難于明確診斷，目前產前診療策略主要是基于超聲表現、遺傳學檢查以及臨床病程等。原發性FHT被認為是先天性淋巴系統發育異常導致，產前超聲常表現為孤立性胎兒胸腔積液（isolated fetal hydrothorax，IFHT），伴或不伴胎兒水腫；繼發性FHT多與免疫性或非免疫性水腫相關，可以是遺傳學異常、胎兒結構異常及心律失常、血液系統疾病、胃腸道疾病、代謝性疾病、感染、腫瘤及胎盤和臍帶的異常等多種原因引起［2］，產前超聲常表現為非孤立性胎兒胸腔積液（non-isolated fetal hydrothorax，NFHT）。本次研究對365例FHT的產前臨床資料及妊娠結局進行回顧性分析，為產前評估及管理提供參考資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2020年1月在廣東省婦幼保健院產前超聲提示FHT并成功隨訪到妊娠結局的病例365例，孕婦年齡范圍為16～46歲，首次檢出孕周范圍為12+5～39+3周。納入標準：（1）產前超聲檢出FHT，單側或雙側，合并或不合并其他超聲指標異常；（2）成功隨訪到妊娠結局（引產/減胎、胎死宮內/流產或出生）以及出生后新生兒預后。排除標準：（1）首診即胎死宮內；（2）妊娠結局以及出生后新生兒預后未知。

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E6/E8/E10（美國）、邁瑞Resona7和三星WS80A-B（韓國）彩色多普勒超聲診斷儀，經腹部容積探頭，頻率4～8 MHz（E6/E8/Resona7）、2～7 MHz（E10）、1～8 MHz（WS80A-B）。所有孕婦均簽署產前超聲檢查知情同意書。

1.2.1 超聲檢查 所有孕婦均由具有產前診斷資格證的高年資醫生（3年主治醫師以上）確認診斷，并記錄FHT的部位、嚴重程度，同時對胎兒進行詳細的系統性結構篩查、多普勒血流評估、胎兒超聲心動圖檢查。

1.2.2 診斷標準 按積液量分：輕度（肺周積液深度＜1 cm），中度（肺周積液深度≥1 cm），重度（肺周積液深度＞1 cm，并伴有肺不張、縱隔偏移、膈肌反向等）［3］。根據積液發生部位分為單側和雙側，雙側積液量不一致時，按積液量多一側分度。產前超聲隨診胸腔積液的變化分為消退、穩定、進展。

1.2.3 分組 ①IFHT組：分為無水腫組和胎兒水腫組；②NFHT組：分為無水腫組和胎兒水腫組。胎兒水腫的定義是在2個或2個以上的胎兒體腔異常積液，包括胸腔積液、腹腔積液、心包積液及皮膚水腫［2］。

1.3 產前診斷相關檢查 包括詢問孕婦夫妻雙方病史，孕婦血常規、血型、地中海貧血基因檢測和抗體篩查、Kleihauer-Betke試驗等，胎兒需行產前遺傳學檢查、胸腔抽取液檢查等。

1.4 宮內干預 包括胎兒胸膜腔穿刺術和胎兒胸膜腔-羊膜腔分流術，是否行宮內干預由產前診斷專科醫生根據胎兒指征與家屬意愿決定，所有程序均在知情書面同意后進行。

1.5 隨訪 繼續妊娠者，每2周超聲復查，監測胎兒生長發育和宮內狀況、胸腔積液變化以及孕婦情況，并追蹤孕婦至分娩及新生兒轉歸（分娩方式由產科指征決定，新生兒治療方案由專科醫生制定）。引產或胎死宮內/流產者，隨訪其尸解結果或胎兒外觀。

1.6 統計學方法 應用SPSS21.0統計軟件進行數據分析，計數資料采用例（%）表示，行χ2檢驗或Fisher精確概率法分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 產前超聲檢查結果 產前超聲檢查胎兒胸腔積液365例，其中早孕期首診2例、中孕期204例、晚孕期159例，單純胸腔積液61例（16.7%），合并1種或多種其他超聲指標異常304例（83.3%），共15類異常，各種異常共累計檢出857例/次，主要為胎兒皮膚水腫、腹腔積液、心臟異常、頸部淋巴管水囊瘤、胸部異常、羊水過多等；304例FHT合并1種或多種其他異常的產前超聲檢查結果見表1。

2.2 臨床資料（1）根據胎兒水腫的定義［2］，FHT合并表1中1～3的1個或多個異常即為胎兒水腫。根據365例FHT的產前臨床資料分組：163例為IFHT（均不合并表1中4～14的胎兒異常），其余202例歸為NFHT（均合并表1中4～14的1個或多個胎兒異常）。（2）遺傳學檢查結果。178例胎兒接受產前遺傳學檢查，50例（28.1%）發現遺傳學異常/可疑異常，其中18例為非整倍體（X單體9例、21-三體6例、18-三體3例），10例為重型α-地中海貧血，22例可疑異常。22例可疑異常如下：14例發現疑似致病基因（其中PIEZO1基因2例，FOXP3基因2例，FLT4基因、PTPN11基因、OTOF基因、FAT4基因、F5基因、RIT1基因、CHRNB1基因、KLHL40基因、G6PD基因、FGFR3基因各1例）、5例為常染色體上片段缺失或復制/重復、3例Y染色體片段嵌合/缺失。NFHT非整倍體率和總體遺傳學異常/可疑異常率均高于IFHT，胎兒水腫率和終止妊娠（引產/減胎）率均高于IFHT，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。365例FHT的臨床資料見表2。

表1 304例胎兒胸腔積液合并1種或多種其他異常的產前超聲檢查結果

表2 365例FHT的臨床資料[例（%）]

2.3 IFHT與NFHT的產前隨診情況及臨床轉歸153例FHT選擇繼續妊娠，107例IFHT的胸腔積液消退率、宮內干預率和新生兒生存率均高于46例NFHT，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；IFHT中，10.3%（11/107）的胎兒圍生期死亡，包括5例胎死宮內/流產和6例新生兒期死亡。NFHT中，28.3%（13/46）的胎兒圍生期死亡，包括7例胎死宮內/流產和6例新生兒期死亡（其中1例合并食道閉鎖、1例合并顏面異常、1例合并雙足內翻、2例合并腎積水、1例合并面頰部至胸前壁巨大血管瘤）；71.7%（33/46）的胎兒存活，包括20例合并胸腔異常（4例為膈疝，15例為隔離肺和/或肺囊腺瘤，1例為右肺動脈及右肺發育不良、右肺隔離癥和T9蝴蝶椎）、5例合并心臟異常（1例為永存左上腔靜脈及雙主動脈弓，1例為右位主動脈，2例為心臟增大，1例為室間隔缺損）、2例合并顱腦異常（1例為雙側腦室及顱后窩池擴張，1例為顱內出血）、1例合并鼻骨發育不良、1例合并異位腎，2例為胎糞性腹膜炎、1例合并縱隔淋巴管瘤、1例生后確診為RH溶血癥。IFHT和NFHT的產前隨診情況及臨床轉歸見表3。

表3 IFHT和NFHT的產前隨診情況及臨床轉歸[例（%）]

3 討 論

原發性FHT常見病因包括胸導管發育異常、先天性淋巴管擴張、淋巴管發育不良、淋巴管瘺等［4］，超聲引導下胸腔穿刺抽吸液中淋巴細胞計數＞80%可確診［5］，但大部分患者均未行該項檢查，因此產前多為排他性診斷，其產前超聲通常表現為IFHT；繼發性FHT病因很多，產前超聲表現為NFHT，常合并其他超聲異常指標。FHT的妊娠結局和預后差異很大，主要受原發病因、有或無胎兒水腫以及合并的胎兒畸形等的影響。

3.1 FHT的產前診斷 FHT產前超聲表現為單側或雙側胸腔內片狀無回聲區，可單獨發生或合并胎兒其他異常。本組病例合并的異常以皮膚水腫、腹腔積液、心臟異常、頸部淋巴管水囊瘤、胸部異常、顱腦異常、消化系統異常居多。FHT合并皮膚水腫和/或腹腔積液時，可診斷胎兒水腫，胸腔積液可以是胎兒水腫的原因，也可以是胎兒水腫的表現之一。胸腔積液范圍較大時可導致肺臟及心臟被壓縮，單側者可導致心臟、縱隔移位等，這種積液壓迫和心臟壓塞樣作用導致靜脈回流受阻進展［6］，可進一步出現胎兒水腫，當產前監測到這一過程，可認為水腫繼發于FHT；但當胸腔積液合并水腫同時檢出時，確定水腫的原發病因較困難，FHT也可以是胎兒水腫的局部表現之一。本次研究中，IFHT與NFHT的胎兒水腫率分別45.4%（74/163）和61.9%（125/202），IFHT的中、重度胸腔積液比例較高（66.9%），可能反映了胸腔積液程度與胎兒水腫存在一定因果關系，而NFHT的輕度胸腔積液比例較高（59.4%），理論上輕度胸腔積液不會導致胎兒水腫，由此推測輕度胸腔積液可能是水腫的局部表現之一。據報道，FHT常繼發于胎兒胸部異常和心臟異常［7-10］，本次研究中胎兒心臟異常（79例）包括心臟代償性增大、心內結構異常以及心律失常等，胸部異常（41例）最常見的包括膈疝、肺隔離癥、肺囊腺瘤等。此外，本組患者有3例胎兒血管異常（1例顱內Galen靜脈瘤、1例椎管內動-靜脈畸形、1例腋動脈瘤），血管異常發展至胸腔積液的病因不明，可能由于血管畸形導致血流阻力降低，出現高心輸出量性心衰，導致心臟擴大和胎兒水腫；2例胎兒血管瘤（1例胸腹壁血管瘤、1例面頰至前胸壁血管瘤出生后診斷為血管瘤伴血小板減少），由于血管瘤可破壞通過的紅細胞及血小板，以及血管瘤較大時的“盜血”現象，可導致胎兒貧血或血小板減少，進而出現胎兒水腫及胸腔積液；1例胎兒腹膜后腫瘤（腎上腺神經母細胞瘤），考慮胸腔積液繼發于腫瘤的壓迫或侵犯。由此可見，NFHT胎兒中，其合并的胎兒其他畸形可能就是導致胸腔積液甚至胎兒水腫的原因。

染色體異常是FHT最常見的原因之一，發生率29%～41%［11］，IFHT非整倍體率約12%［11］，當合并胎兒其他異常時非整倍體率可達50%［11］，其中X單體最常見，其次為21-三體［11-13］，其他還有18-三體和13三體［14］。本次研究，FHT產前診斷中檢出18例非整倍體，其中9例X單體、6例21-三體、3例18-三體，與既往研究一致；NFHT（17.1%，14/82）非整倍體發生率高于IFHT（4.2%，4/96），但兩者均低于既往報道，可能是因為較多引產患者未行胎兒遺傳學檢查。地中海貧血是引起非免疫性胎兒水腫的常見原因之一，為單基因遺傳病，發病機制是由于合成珠蛋白的基因缺失或突變導致一種或幾種珠蛋白肽鏈合成障礙致使血紅蛋白結構異常，引起慢性溶血性貧血，從而出現包括胸腔積液在內的水腫征象。本次研究中，有10例胎兒為重型α-地中海貧血，超聲表現較典型，包括胎兒水腫、心臟增大、胎盤增厚、羊水過多、MCA-PSV增高等。此外，與胸腔積液相關的還有RAS/MAPK信號通路上的基因突變，包括PIEZO1基因、FLT4基因、PTPN11基因等，這類突變所致的淋巴血管發育異常可導致胎兒水腫表型，也可能是致死性胎兒水腫的潛在罕見致病條件［15-16］。因此FHT的產前診斷，不應僅限于胎兒染色體核型分析，還因結合其孕母的病史及血液檢查行針對性的基因檢測，必要時還應建議胎兒醫學外顯子測序并警惕罕見單基因遺傳病。

3.2 FHT的產前隨診與臨床轉歸 FHT的病程從產前自行消退到胎兒水腫甚至死亡不等。據報道，FHT自然消退率為25%～73%［17］，IFHT的圍生期病死率為15%～36%［18］，胎兒水腫是提示預后不良的重要指標，無水腫和有水腫的胎兒生存率分別為73%～100%和58%～71%［19-20］，而宮內干預可以明顯提高其生存率［21］。本次研究中，FHT自然消退率為24.8%（38/153），IFHT（31.8%，34/107）高于NFHT（8.7%，4/46），與既往報道一致；IFHT圍生期病死率10.3%（11/107），低于文獻報道，無水腫組和水腫組的生存率分別為94.7（71/75）、78.1%（25/32），水腫組略高于文獻報道，原因一可能與水腫組大部分孕婦選擇引產/減胎有關，原因二可能與胎兒積極宮內干預有關，此次IFHT中胎兒水腫組43.8%的孕婦行產前宮內干預。NFHT的妊娠結局取決于合并的胎兒畸形或原發病因，本組孕婦有212例選擇引 產/減 胎，73.6%（156/212）為NFHT。本 次 研 究中，NFHT無水腫組和水腫組的生存率分別為87.5%（28/32）、35.7%（5/14），預后較好的主要為胸部病變，如隔離肺/囊腺瘤、膈疝等，當出現胎兒水腫時，預后較差，NFHT水腫組的圍生期病死率達64.3%（9/14）。

綜上所述，產前診斷區分孤立性和非孤立性FHT對妊娠結局有重要的意義。FHT合并胎兒其他異常時，其遺傳學異常的機會增加。IFHT總體預后好于NFHT，胎兒水腫是提示預后不良的重要指標。NFHT的妊娠結局與預后差異很大，不伴胎兒水腫時，部分病變如胸部病變出生后通過積極外科干預也可獲得較好預后，合并胎兒水腫則新生兒預后較差。FHT的產前診治策略可總結如下：建議詳細的遺傳學檢查，排除可能致死性的基因突變；提供客觀的產前咨詢，組織多學科參與的產前胎兒會診，避免過度引產，同時做好風險告知；合適孕婦積極宮內干預；選擇有條件的醫院分娩，生后即轉新生兒專科或外科監護和治療。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。