胎兒膈疝不同程度分級的臨床特征及預后

林土連 呂俊健 何秋明 夏 波 吳 強 鐘 微

先天性膈疝（congenital diaphragmatic hernia，CDH）是指由于膈肌發育不良導致腹腔臟器經膈肌缺損疝入胸腔的一種先天性疾病，是新生兒較常見的危重癥之一，病死率約30%，重癥患者病死率達50%～60%，部分存活的CDH患者也長期受累于肺發育不良及肺動脈高壓［1］。隨著產前影像學的發展，越來越多的胎兒CDH得到了產前診斷。目前產前評估指標與CDH患者預后之間的關系仍是醫師及患者家屬所關注的重點。本研究旨在總結中重度胎兒膈疝的產前評估及預后情況。

材料與方法

一、一般資料

以廣州市婦女兒童醫療中心胎兒醫學中心2017年1月1日至2020年3月31日收治的62例先天性膈疝患者為研究對象。納入標準：①孕31＋6周前在本院行產前超聲檢查；②孕32周后在本院行磁共振檢查；③胎兒出生后在本院進行積極救治。排除標準：①產前通過染色體及微陣列基因組雜交技術檢查發現致病性染色體核型或重大遺傳病；②合并心臟結構畸形。本研究共納入62例，經醫院倫理委員會批準，患者家屬均簽署知情同意書。

二、胎兒CDH嚴重程度劃分標準

由胎兒醫學中心進行多學科產前評估，對篩查懷疑胎兒CDH的孕婦進行詳細檢查，抽取羊水或臍帶血排除胎兒攜帶致病性染色體核型或重大遺傳病，完善胎兒心臟彩色多普勒超聲檢查。重點進行胎兒超聲及核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），以評估CDH胎兒肺部、肝臟有無疝入及疝入情況。滿足以下任意一項可判定為中重度胎兒CDH：①超聲測量肺頭比實測值與預測值的比值（observed／expected lung-to-head ratio，o／e LHR）＜45%；②MRI測量總肺體積實測值與預測值的比值（observed／expected total fetal lung volume，o／e TFLV）＜35%；③MRI測量預測肺容積比（percentage of predicted lung volume，PPLV）＜28．55%［2－4］。不滿足上述任意一項者，判定為輕度胎兒CDH。本研究根據胎兒超聲和MRI結果分為輕度CDH組（29例）和中重度CDH組（33例）。

三、膈疝患者使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）指征

根據2016年歐洲CDH專家共識，符合其中一項可啟動ECMO輔助治療：①無法維持動脈導管前SpO285%以上或導管后SpO270%以上；②有效通氣下pH＜7．15，動脈血PaCO2持續上升；③需吸氣峰壓＞28 cm H2O或平均氣道壓＞17 cm H2O才能維持SpO2＞85%；④pH持續＜7．15且乳酸≥5 mmol／L；⑤無法改善的低血壓，12～24 h內尿量＜0．5 mL·kg－1·h－1；⑥氧合指數≥40持續3 h以上［5］。

四、新生兒持續肺動脈高壓（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN）

PPHN是指因生后肺血管阻力持續增高引起的心房和（或）動脈導管水平血液右向左分流，臨床上可出現嚴重低氧血癥等癥狀，診斷標準需同時滿足以下兩點：①臨床依據：動脈導管開口前（右上肢）與動脈導管開口后（下肢）動脈血氧分壓差10～20 mmHg（1 mmHg＝0．133 kPa），或右上肢SpO2高于下肢5%或以上。②患者出生后心臟超聲：肺動脈收縮壓＞35 mmHg或超過體循環收縮壓的2／3；或存在心房或動脈導管水平的右向左分流［6］。出院后肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）診斷標準［7］：平均肺動脈壓力＞25 mmHg。

五、統計學分析

應用SPSS 20．0進行數據分析，兩組間出生胎齡、出生體重、診斷孕周、o／e LHR、o／e TFLV、PPLV符合正態分布，以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；兩組間性別、側別、肝臟疝入、疝囊及預后情況等計數資料以（n，%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

一、產前評估不同程度胎兒CDH出生后存活情況

按產前評估情況將62例胎兒分為中重度CDH組（33例）和輕度CDH組（29例），中重度CDH組出生后，符合ECMO指征者15例，其中行ECMO輔助治療10例，存活5例；拒絕ECMO輔助治療5例，無一例存活；未達ECMO指征者18例均存活；存活率為69．7%（23／33）。29例輕度CDH患者存活率為100%（29／29），其中1例行膈疝修補術后并發PPHN、嚴重低氧血癥及血壓且不能維持，達ECMO指征，經ECMO輔助治療后存活；28例未達ECMO指征均存活。

二、中重度與輕度CDH胎兒產前及產時情況比較

兩組性別構成、出生胎齡、出生體重、膈疝側別、MRI是否發現疝囊比較，差異無統計學意義（P＞0．05）；中重度CDH組的5 min Apgar評分＜7分、肝臟疝入的人數比例高于輕度CDH組；中重度CDH組的首診孕周、o／e LHR、o／e TFLV、PPLV低于輕度CDH組（P＜0．05），見表1。

表1 胎兒中重度CDH與輕度CDH產前及產時情況比較Table 1 Comparison of prenatal and intrapartum information of fetal CDH

三、中重度與輕度胎兒CDH預后比較

中重度胎兒CDH組出生后存活率低于輕度CDH組，而符合ECMO指征率、PPHN發生率均高于輕度胎兒CDH組（P＜0．05），兩組出院時PH發生率、CDH復發率差異無統計學意義（P＞0．05），見表2。

表2 胎兒中重度CDH與輕度CDH預后比較Table 2 Comparing the prognosis of moderate versus mild fetal CDH

討 論

一、產前評估胎兒CDH嚴重程度

目前胎兒CDH的嚴重程度主要通過胎肺大小進行評估，采用超聲肺輪廓描記法測量LHR、o／e LHR，MRI測量TFLV、o／e TFLV，是目前應用最普遍的指標。但LHR與TFLV為實測數值，受孕周影響較大，從孕第12周至第32周，胎兒肺體積可增加16倍，而胎頭周徑僅增加4倍，因此本團隊采用o／e LHR、o／e TFLV、PPLV作為主要評估指標［8］；與Oluyomi-Obi等［3］獲得的結論一致。超聲測量方法主要包括胎肺垂直前后徑法、最長徑線法以及肺輪廓描記法。本院采用肺輪廓描記法，對妊娠12～32周（孕中期）的孕婦進行測量結果較準確，而針對孕32周以上的孕婦，各中心測量結果數據差異較大［2］。Kehl等［9］對各方法的診斷效能比較后認為，肺輪廓描記法準確率最高，其曲線下面積為0．85。

孕32周后胎兒肺容積進入平臺期，此后胎兒肺容積接近出生時水平，因此有學者［10］認為孕32周后MRI測量肺容積的效能優于超聲，更能反映出生時肺發育情況。國內外研究也提示孕后期通過MRI測量胎肺數值預測胎兒CDH預后有較高價值［11，12］。因此，本團隊在對胎兒CDH進行產前評估的過程中，孕32周以前主要參考超聲結果，孕32周以后主要參考MRI結果。從表1可知，胎兒中重度CDH組出生后存活率低于輕度CDH組，而符合ECMO指征率、PPHN發生率均高于胎兒輕度CDH組。合并肝臟疝入則提示CDH患者病情嚴重，診斷孕周早提示CDH病變發生早、病情更嚴重，這和國內學者的研究結果一致［4，13］。

二、MRI發現胎兒CDH疝囊的意義

Bouchghoul等［14］通過對72例CDH患者手術情況及尸檢情況進行回顧，發現存在疝囊的CDH患者預后較佳，認為有必要在產前診斷中判斷是否存在疝囊。在本研究中，產前MRI檢查共發現12例（中重度7例，輕度5例）胎兒CDH存在疝囊，中重度CDH組及輕度CDH組疝囊發生率比較，差異無統計學意義，但產前MRI發現疝囊的CDH患者均存活，因此產前發現疝囊可能提示患者預后良好。Zamora等［15］認為胎兒MRI存在以下表現之一可協助診斷CDH存在疝囊：①肺后方或疝內容物頂端看到彎月樣液面；②疝內容物呈被包裹樣外觀，對心臟和縱膈的影響小于預期；③肺上方觀察到囊狀胸膜液的存在；④肺下方觀察到囊狀腹水的存在。本研究中另有8例（均存活）產前MRI未提示而術中發現疝囊，目前胎兒CDH的疝囊僅能通過MRI發現，且靈敏度不高［16］。

三、CDH與ECMO的使用

在CDH患者出生后及膈肌修補的圍術期，ECMO輔助治療可幫助CDH患者度過呼吸衰竭及肺動脈高壓的危險期。目前認為左心室功能障礙也可能是CDH患者需接受ECMO輔助治療原因之一［17］。在過去的25年，全球范圍內平均約30%的CDH患者需接受ECMO輔助治療［1］，但因治療費用高且成功率較低，因此在我國ECMO未能廣泛應用于CDH的治療。即使產前及產后均進行了充分溝通，本院也僅有17．7%（11／62）的患者選擇接受ECMO治療，ECMO輔助治療后存活率為54．5%（6／11），與目前國際情況相符。本研究中CDH患者達到ECMO的使用指征而拒絕使用ECMO輔助治療的病例無一例存活，因此當常規治療無效時，及時使用ECMO輔助治療可提高CDH存活率。使用ECMO輔助治療前需做好評估，嚴格把握使用指征；對于輕度CDH，ECMO的使用增加了副作用，而沒有改善預后；對于重度CDH，ECMO的使用雖然能提高存活率，但同時也會帶來諸多并發癥［18］。

四、CDH患者出生后PPHN的治療及隨訪

CDH患者治療過程中，PPHN是導致患者死亡的主要原因之一，本研究中，中重度CDH組發生PPHN的人數比例明顯高于輕度CDH組，既往研究提示，胎兒肺MRI測量值對PPHN有預測作用：TFLV＜28．98 mL時敏感度為54．5%，特異度為100%；PPLV＜33．67%時敏感度為100%，特異度為75%［4，12］。吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）治療CDH合并肺動脈高壓被廣泛使用，并且成為很多醫院的首選方案，但其有效性依據仍然未被確立。Putnam等［19］通過對13個國家70個CDH治療中心的3 367例CDH進行回顧性分析后指出：iNO不僅不能降低病死率及減少ECMO的應用，甚至有可能提高病死率。我國新生兒學組指出［6］：CDH患者合并肺動脈高壓時應用iNO需謹慎，其病死率和需要ECMO治療的概率仍然較高。本團隊的經驗是：iNO療法可用于改善CDH患者的氧合情況，可在氧合指數＞25時使用，但對治療無效及可疑左心室功能障礙的患者應及時使用ECMO輔助治療。PPHN多在膈肌修補術前發生，但術后感染、胸腔積液等因素也可誘發PPHN。本研究中，1例輕度CDH患者在膈疝修補術后因胸腔感染誘發PPHN，導致其需要接受ECMO輔助治療。

CDH患者出院后可能并發PH，PH可導致CDH患者出院后死亡。本研究62例患者中，中重度CDH患者出院后4例出現PH（其中3例行ECMO輔助治療），輕度CDH患者出院后1例發生PH（行ECMO輔助治療）；出院后PH發生率為8．1%（5／62），出院后服用西地那非至3～9月齡肺動脈壓力降至正常后停藥。

本研究納入的病例有完整的產前檢查結果，通過出生后治療、出院后隨訪提示，中重度胎兒CDH的產前評估指標和預后狀況存在一定的關聯性。但本研究為回顧性研究，納入的病例數較少，且數據來源于單個醫院，存在一定局限性。最近有學者提出，CDH的病理生理為肺發育不良、肺血管病變以及左心室功能障礙三聯征［20］。目前胎兒CDH產前評估主要關注肺功能，而患者的心血管系統如何評估及其與預后關系如何，有待進一步研究。