經(jīng)皮肝穿刺膽道支架植入術(shù)后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎臨床預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證

許 晨，季 杰，周衛(wèi)忠，楊 魏，劉 圣，施海彬

作者單位：210029 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入放射科

近年來(lái)，膽道金屬支架植入術(shù)已逐漸成為惡性膽道梗阻（MBO）患者的主要姑息性治療手段［1-3］。內(nèi)鏡途徑（ERCP）和經(jīng)皮肝穿刺途徑（percutaneous biliary stent insertion，PTBS）各有優(yōu)劣。對(duì)于病灶累及肝門部或更高部位的MBO 患者，經(jīng)皮肝穿刺途徑技術(shù)成功率更高［4-5］。急性胰腺炎是PTBS 術(shù)后罕見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一［6］。極少數(shù)重癥胰腺炎有可能導(dǎo)致臟器功能衰竭，甚至威脅生命［7］。高淀粉酶血癥雖無(wú)明顯腹部癥狀，依然存在進(jìn)一步發(fā)展為胰腺炎的可能。文獻(xiàn)報(bào)道胰腺萎縮和膽總管支架植入是PTBS術(shù)后急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素［8-9］，但這些研究的結(jié)論不盡相同，且都忽略了高淀粉酶血癥，同時(shí)尚未建立簡(jiǎn)易的模型以預(yù)測(cè)PTBS 術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎的發(fā)生。為此，本研究探討MBO 患者PTBS 術(shù)后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的危險(xiǎn)因素，同時(shí)建立并驗(yàn)證Nomogram 模型，以較精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)辨別高危患者。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2016年3月至2020年6月于我科接受PTBS 的MBO 患者的臨床資料，若其術(shù)前及術(shù)后的血清學(xué)指標(biāo)齊全，則納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)①術(shù)中同時(shí)行外引流管植入；②既往有慢性胰腺炎或胰腺手術(shù)病史。共計(jì)302 例患者納入本研究，其中男153 例，女149 例，年齡28～92 歲，平均（65.0±10.1）歲。所有患者通過(guò)腫瘤病理或影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為MBO，其中膽管癌119 例、肝細(xì)胞癌66 例、胰腺癌44 例、膽囊癌35 例、其他惡性腫瘤38 例。患者的基線資料見(jiàn)表1。本研究中納入分析的預(yù)測(cè)因素如下：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、既往膽道引流史、原發(fā)腫瘤類型、術(shù)前感染情況、術(shù)前肝功能水平、支架數(shù)目、支架類型、125I 粒子條植入、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中胰管顯影以及支架釋放位置。

表1 患者基線資料

1.2 手術(shù)

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 患者禁食12 h 同時(shí)于術(shù)前2 h測(cè)定血清淀粉酶水平。在增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和/或磁共振胰膽管造影（MRCP）上評(píng)估膽管狹窄及腫瘤情況。術(shù)中靜脈使用羥考酮鎮(zhèn)靜并緩解疼痛。

1.2.2 操作步驟 經(jīng)右腋中線第9 肋和/或劍突下用22 G Chiba 針（Cook，Bloomington，IN）穿刺肝內(nèi)膽管，引入套管造影了解膽管情況，選擇合適膽道分支，透視下調(diào)整穿刺路徑，穿刺成功后，送入0.018 微導(dǎo)絲，退出Chiba 針，交換入6 F 三件套管鞘，將三件套管鞘分別送入肝內(nèi)肝管內(nèi)，送入0.038 超滑導(dǎo)絲，經(jīng)導(dǎo)絲試探通過(guò)膽管梗阻段進(jìn)入十二指腸，退出6 F 三件套管鞘，交換入6 F 導(dǎo)管鞘。經(jīng)鞘在導(dǎo)絲引導(dǎo)下植入金屬支架釋放系統(tǒng)，支架末端應(yīng)比狹窄節(jié)段長(zhǎng)1.5～2 cm，透視下精確定位，跨過(guò)狹窄處釋放金屬支架，使其位于狹窄部位。若行125I 粒子（0.8mci，上海欣科）植入，則經(jīng)另一導(dǎo)絲同時(shí)引入125I 粒子條，后經(jīng)外鞘注入少量稀釋對(duì)比劑，顯示金屬支架開放良好，對(duì)比劑順暢進(jìn)入腸道，粒子條與支架重疊。最后用明膠海綿條裝入鞘內(nèi)，邊退鞘邊推進(jìn)海綿條以充填穿刺路徑。術(shù)后常規(guī)予以保肝、護(hù)胃及抗感染等支持治療，并于術(shù)后3 h、24 h 再次進(jìn)行血清淀粉酶的檢測(cè)。若檢測(cè)出現(xiàn)血清淀粉酶的異常升高，則予以生長(zhǎng)抑素（6 mg，500 ml 0.9%NS，IVD）及禁食處理。本研究中使用三種裸自膨脹金屬支架（E-Luminexx（BardPeripheralVascular，Tempe，AZ），S.M.A.R.T（Cordis，Milpitas，CA），Zilver（Cook，Bloomington，IN）），直徑8 mm，長(zhǎng)度40～100 mm。

1.2.3 定義和標(biāo)準(zhǔn) 急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］：①PTBS 術(shù)后血淀粉酶超過(guò)正常值3 倍及以上；②急性出現(xiàn)的持續(xù)性腹痛；③影像學(xué)表現(xiàn)。以上3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中符合兩項(xiàng)及以上即診斷為術(shù)后急性胰腺炎。急性胰腺炎嚴(yán)重程度的診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］：①輕度為無(wú)局部或全身癥狀，無(wú)器官衰竭；②中度為48 h 內(nèi)好轉(zhuǎn)的器官衰竭和/或其他并發(fā)癥；③重度為持續(xù)存在的器官衰竭。高淀粉酶血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：PTBS 術(shù)后血淀粉酶超過(guò)正常值且無(wú)急性持續(xù)性腹痛。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 單因素及多因素分析

所有患者中，共74 例（24.5%）發(fā)生術(shù)后血清淀粉酶異常升高，其中35 例（11.6%）診斷為高淀粉酶血癥，39 例（12.9%）診斷為急性胰腺炎。所有血清淀粉酶異常患者予以保守治療（抑酸抑酶及禁食治療），沒(méi)有高淀粉酶血癥進(jìn)展為胰腺炎，沒(méi)有中重度胰腺炎的發(fā)生。單因素logistic 分析見(jiàn)表2。將單因素分析中P＜0.1 的因素納入多因素分析中顯示：年齡（每10 歲），125I 粒子條植入，術(shù)中胰管顯影及支架跨乳頭釋放是PTBS 術(shù)后高淀粉酶血癥及急性胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

表2 高淀粉酶血癥及胰腺炎的單因素Logistic 回歸分析

表3 高淀粉酶血癥及胰腺炎的多因素Logistic 回歸分析

2.2 Nomogram 模型的建立與驗(yàn)證

根據(jù)多因素分析結(jié)果繪制Nomogram 列線圖，總分越高的患者，術(shù)后發(fā)生高淀粉酶血癥及胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)越大（圖1）。運(yùn)用ROC 曲線對(duì)本模型進(jìn)行驗(yàn)證，顯示模型區(qū)分度良好（AUC=0.781±0.031；95%CI：0.720～0.841），進(jìn)一步運(yùn)用加強(qiáng)bootstrap 法（b=500）驗(yàn)證Nomogram 模型，校準(zhǔn)圖形中標(biāo)準(zhǔn)曲線與校準(zhǔn)預(yù)測(cè)曲線貼合良好，表明本模型校準(zhǔn)度良好（圖2）。最后，運(yùn)用DCA 曲線評(píng)估模型臨床獲益，結(jié)果顯示隨著風(fēng)險(xiǎn)閾值減低，患者的凈收益增加，模型的潛在臨床獲益可觀（圖3）。

圖1 Nomogram 模型

圖2 模型的加強(qiáng)Bootstrap 驗(yàn)證

圖3 模型的臨床決策曲線（DCA）驗(yàn)證

3 討論

目前對(duì)于MBO 患者，因外引流管易發(fā)生感染、堵塞、脫出和膽汁丟失等并發(fā)癥，膽道金屬支架植入術(shù)已逐漸成為其主要姑息性治療手段［1-3，11］。與ERCP相比，對(duì)于復(fù)雜類型的膽道梗阻，PTBS 更值得推薦［4-5］。目前臨床多采取先進(jìn)行外引流管植入治療，再根據(jù)患者引流和黃疸下降情況序貫植入膽道支架，或者同期進(jìn)行膽道支架植入并保留外引流管，后期再根據(jù)情況予以拔除，但這不可避免增加了患者的經(jīng)濟(jì)壓力同時(shí)延長(zhǎng)其住院周期。對(duì)于明確無(wú)法進(jìn)行手術(shù)、無(wú)膽道感染且體能狀態(tài)良好的患者，我們亦進(jìn)行單純PTBS 術(shù)并于術(shù)后規(guī)律隨訪。

高淀粉酶血癥及急性胰腺炎是PTBS 術(shù)后相對(duì)較常見(jiàn)的并發(fā)癥，影響患者預(yù)后，且容易在臨床工作中被忽視，因此預(yù)測(cè)其發(fā)生危險(xiǎn)并及時(shí)辨別高危患者對(duì)于提高PTBS 療效具有重要意義。本研究通過(guò)回顧性分析302 例行PTBS 術(shù)的MBO 患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，患者的年齡（每10 歲），125I 粒子條植入，術(shù)中胰管顯影及支架跨乳頭釋放是影響PTBS 術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，由此建立并驗(yàn)證Nomogram 預(yù)測(cè)模型。

既往內(nèi)鏡下研究顯示，對(duì)比劑胰管注射，支架的徑向壓力過(guò)大、女性患者、非胰腺癌患者、年輕患者及Oddi 括約肌功能障礙是術(shù)后發(fā)生胰腺炎的危險(xiǎn)因素［11-13］。本研究中顯示年齡是PTBS 術(shù)后發(fā)生胰腺炎和高淀粉酶血癥的危險(xiǎn)因素。這可能是由于隨著年齡增長(zhǎng)，患者胰腺功能萎縮。萎縮胰腺的外分泌功能低下且組織纖維化增加，往往在支架植入之前，其胰液流出道已發(fā)生梗阻［8］。因此導(dǎo)致老年患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低。同理，由于腫瘤侵犯，胰腺癌患者亦容易發(fā)生胰液流出道的梗阻。然而，在本研究中，該因素未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.157），推測(cè)這可能與本研究中胰腺癌患者的比例較低有關(guān)。此外，本研究中支架跨十二指腸乳頭釋放的患者術(shù)后發(fā)生高淀粉酶血癥和胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于不跨乳頭患者。Tarnasky 等［14］報(bào)道對(duì)于跨乳頭釋放支架的患者，由于膽道支架壓迫了胰管流出口，胰液引流不暢，引起胰液反流，往往導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生。最后，本研究中胰管的意外顯影被認(rèn)為是術(shù)后發(fā)生高淀粉酶血癥和胰腺炎的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。Kawakubo 等［15］表明胰管受到的壓力過(guò)高可導(dǎo)致胰腺炎發(fā)生，而PTBS 術(shù)中胰管的意外顯影常常正是胰管壓力過(guò)高的表現(xiàn)。同時(shí)，對(duì)比劑的注入對(duì)胰管及其內(nèi)容物也不可避免的造成了化學(xué)性損傷。上述危險(xiǎn)因素與既往報(bào)道相似［8-9，11-13］。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，同期行125I 粒子條植入的患者術(shù)后發(fā)生高淀粉酶血癥和胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高，推測(cè)這可能與碘粒子的放射性損傷有關(guān)。同時(shí)，125I 粒子條植入過(guò)程中導(dǎo)絲對(duì)管壁的摩擦性損傷較其他患者更多，十二指腸乳頭水腫的可能性更大。特別是125I粒子條植入組中高淀粉酶血癥發(fā)生率為21.6%，胰腺炎發(fā)生率為13.3%，而未植入組的發(fā)生率則分別為9.0%及12.8%。因此，我們認(rèn)為125I 粒子條植入對(duì)胰腺的損傷有限且術(shù)后以高淀粉酶血癥多見(jiàn)。

盡管既往已有文獻(xiàn)報(bào)道PTBS 術(shù)后胰腺炎的危險(xiǎn)因素［8-9］，但這些研究的結(jié)論各不相同且未考慮到高淀粉酶血癥，同時(shí)對(duì)于單一因素的分值未進(jìn)行系統(tǒng)性的研究。Nomogram 是一種用于臨床事件個(gè)體化預(yù)測(cè)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，與其他預(yù)測(cè)性統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相比，Nomogram 分析可以通過(guò)直觀的、可視化的方式提供更好的個(gè)體化預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［16］。本研究將多因素logistic 回歸分析中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素作為預(yù)測(cè)因子繪制Nomogram 模型，總分越高的患者，術(shù)后發(fā)生高淀粉酶血癥及胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)越大。經(jīng)驗(yàn)證顯示模型區(qū)分度良好，其預(yù)測(cè)值與觀察值校準(zhǔn)度良好，同時(shí)患者的臨床獲益可觀。臨床工作中根據(jù)本模型預(yù)測(cè)PTBS 術(shù)后淀粉酶血癥及胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可及時(shí)辨別高危患者并采取預(yù)防措施。

根據(jù)本文Nomogram 模型，建議術(shù)者盡量避免過(guò)快過(guò)量注射對(duì)比劑使其意外流入胰管，減少導(dǎo)管導(dǎo)絲在壺腹部位的操作同時(shí)盡可能將支架末端釋放于十二指腸乳頭上方，以降低術(shù)后淀粉酶血癥及胰腺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)提出吲哚美辛栓劑可顯著降低ERCP 術(shù)后急性胰腺炎的發(fā)生率［17］。對(duì)于模型得出的高風(fēng)險(xiǎn)患者，亦可考慮術(shù)后予以吲哚美辛栓劑（100 mg）納肛或生長(zhǎng)抑素靜脈滴注進(jìn)行預(yù)防性治療。

本研究存在一定的局限性。首先，本文屬于回顧性研究，這會(huì)影響數(shù)據(jù)的可靠性。其次，本研究中所用支架直徑均為8 mm 且胰腺癌患者比例較低，因此關(guān)于支架直徑及胰腺癌對(duì)于PTBS 術(shù)后高淀粉酶和急性胰腺炎的影響有待于更一步研究。此外，本研究中患者均僅接受單純PTBS 治療。對(duì)于高危患者，術(shù)前先進(jìn)行引流管植入或術(shù)后留置引流管是否有助于降低高淀粉酶和急性胰腺炎的發(fā)生有待于進(jìn)一步探討。最后，本研究的樣本量有限，仍然需要多中心的大樣本研究證實(shí)此預(yù)測(cè)模型的臨床價(jià)值。

綜上所述，年齡、125I 粒子條植入、術(shù)中胰管顯影及支架跨乳頭釋放是PTBS 術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)上述因素構(gòu)建的Nomogram 模型可較準(zhǔn)確得預(yù)測(cè)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并及時(shí)辨別高危患者。