熱毒寧注射液與3種溶媒配伍后穩定性考察分析

崔海霞

河南省內黃縣中醫院藥械科 456300

熱毒寧注射液是中藥二類新藥，屬于一種中藥復方注射劑，由梔子、金銀花、青蒿3味中藥組成，主要用于外感風熱所致感冒、咳嗽，急性支氣管炎及上呼吸道感染[1-2]。“熱毒寧注射液”于2005年獲得生產批號和新藥證書，成為國家重點新產品，獲全國工商聯科技進步二等獎和江蘇省科技進步一等獎[3-4]。2006年投放市場以來，已進入全國400余家醫院，時隔1年被列為中央藥品儲備品種，于2010年被列入衛生部頒發的《甲型H1N1流感診療方案(2010年版)》和《手足口病診療指南(2010年版)》，2013年再次被納入《人感染H7N9禽流感診療方案(2013年第2版)》[5-6]。熱毒寧注射液作為新型抗感染中藥制劑，憑其抗病毒抗菌療效及快速退熱作用，得到了廣大醫患的接受和認可[7]。但該藥在溶媒配伍過程中，其穩定性會發生一定程度變化，為保證其在臨床應用中的綜合價值，本文對熱毒寧注射液與3種溶媒配伍后穩定性進行考察，具體如下。

1 資料與方法

1.1 儀器和試藥 (1)儀器：激光注射液微粒分析儀(GSTY/WF-J68型，北京中慧天誠科技有限公司)、pH計(北京格樂普)、色譜儀器(賽默飛)、色譜檢測器(美國SofTA)；(2)試藥：熱毒寧注射液(江蘇康緣藥業股份有限公司，國藥準字Z20050217)、生理鹽水(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20044024)、5%葡萄糖注射液(廣東艾希德藥業有限公司，國藥準字H20044625)、10%葡萄糖注射液(山東華魯制藥有限公司，國藥準字H20033127)。

1.2 方法

1.2.1 試驗準備：實驗室環境設置為21～26℃，分別準備250ml生理鹽水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液，依次加入熱毒寧注射液30ml，制備試劑，采用0.45μm濾膜濾過后靜置備用；經P2O5減壓干燥分離的12mg梔子苷類似物置入100ml量瓶內，并加入40%甲醇定容備用。

1.2.2 色譜條件：色譜柱：UMISil型 C18 150mm×4.6mm，流動相：乙腈—水—磷酸=40∶60∶0.1，流速=1.0ml/min，檢測波長=260mm，進樣量=30μl。

1.2.3 穩定性考察：將生理鹽水、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液3種溶媒靜置0、15、30、60、90、120、240min，觀察熱毒寧注射液在溶媒中的酸度、形態、微粒、吸光強度和紫外線譜度，激光注射液微粒分析儀檢測微粒，雷磁精密儀檢測吸光強度，光度儀檢測紫外線譜度，pH計檢測酸度。

1.2.4 不同溶媒不良反應：選取90例急性上呼吸道感染患者，均采用熱毒寧注射液治療，20ml/次，1次/d，隨機分為生理鹽水配伍組、5%葡萄糖注射液配伍組、10%葡萄糖注射液配伍組，生理鹽水配伍組男14例，女16例，年齡18～48歲，平均年齡(32.10±5.25)歲；5%葡萄糖注射液配伍組男15例，女15例，年齡18～51歲，平均年齡(33.00±6.63)歲；10%葡萄糖注射液配伍組男16例，女14例，年齡19～59歲，平均年齡(33.25±5.69)歲；3組性別、年齡等一般資料無顯著差異(P>0.05)，連用3d后觀察3組不良反應。

1.3 觀察指標 (1)不同溶媒靜置0、15、30、60、90、120、240min時pH值變化；(2)觀察不同溶媒最大吸光度變化；(3)觀察不同溶媒微粒檢測結果；(4)比較不同溶媒不良反應。

1.4 統計學方法 以SPSS23.0軟件處理所得數據，計數資料以n(%)表示，行χ2檢驗，P<0.05時差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同溶媒pH值變化 熱毒寧注射液在不同溶媒中4h內混合液肉眼觀察可見清澈無渾濁，熱毒寧注射液與生理鹽水配伍后pH值最小，隨時間推移，pH值變化較小，5%葡萄糖注射液次之，10%葡萄糖注射液pH值變化最大，見表1。

表1 不同溶媒pH值變化比較

2.2 不同溶媒最大吸光度變化 熱毒寧注射液與生理鹽水配伍后最大吸光度最小，隨時間延長，最大吸光度變化較小，5%葡萄糖注射液次之，10%葡萄糖注射液最大吸光度變化最大，出現異常現象，見表2。

表2 不同溶媒最大吸光度變化比較

2.3 不同溶媒微粒變化 熱毒寧注射液與生理鹽水配伍后

微粒最少，隨時間延長，液微出現波動，60min后逐漸減少，5%葡萄糖注射液次之，10%葡萄糖注射液微粒最多，15min后逐漸減少，見表3。

表3 不同溶媒微粒變化比較

2.4 不良反應 生理鹽水配伍組不良反應為10.00%，低于5%葡萄糖注射液配伍組、10%葡萄糖注射液配伍組的16.67%、50.00%，差異有統計學意義(χ2=14.484，P=0.001<0.05)，見表4。

表4 3組不良反應比較[n(%)]

3 討論

熱毒寧注射液是近年應用較為廣泛的純中藥復方制劑，方中青蒿為君藥，可清熱涼血，透散肌表、入里熱邪及外感風熱邪毒[8]；金銀花為臣藥，可清熱解毒、透散表邪，助青蒿以增強清熱、透散之效[9]；梔子為佐藥，可清熱解毒、涼血，具有清泄胃、心、肺、三焦之火熱而除煩之功用，諸藥合用，既可使風熱之邪從表透解，又可使熱毒邪氣從內清泄，共奏疏風解表、清熱解毒之效[10]。

熱毒寧注射液作為抗感染、抗病毒藥物，自研發以來，得到廣泛認可和應用，取得顯著療效。方草等[11]研究證實，在抗生素治療基礎上加用熱毒寧注射液可顯著提高急性重癥肺炎患者臨床療效，減輕臨床癥狀，縮短住院時間。李菲等[12]發現，在毛細支氣管炎患兒治療中，熱毒寧注射液聯合小兒肺熱咳喘口服液可快速減輕患兒臨床癥狀，改善肺功能，提高治療效果。在臨床應用中，熱毒寧注射液因其中成藥成分性質及成分復雜性，使其在與不同溶媒配伍后會出現不同程度變化，影響臨床應用及用藥安全性。鑒于此，本文中將熱毒寧注射液與3種溶媒配伍觀察其穩定性和安全性，經試驗發現，熱毒寧注射液與生理鹽水配伍后pH值最小、最大吸光度變化最小、5%葡萄糖注射液次之，表明熱毒寧注射液的有效成分梔子苷、綠原酸，在上述溶媒中穩定性尚可，但10%葡萄糖注射液穩定性變化最為顯著，影響熱毒寧注射液的穩定性。此外，根據藥物部門相關規定，激光注射液微粒分析儀測定的不可溶微粒(微粒直徑10μm)數量不可高于20[13-14]。本文結果顯示，熱毒寧注射液與3種溶媒配伍后不可溶性微粒數量遠高于相關規定，臨床應用中應盡量采用過濾直徑25μm以上微粒過濾輸液器，減少不可溶微粒對機體不良后果。本文進一步探究熱毒寧注射液與不同溶媒配伍的安全性，結果顯示，生理鹽水配伍組不良反應低于5%葡萄糖注射液配伍組、10%葡萄糖注射液配伍組(P<0.05)，可見隨葡萄糖濃度的升高，熱毒寧注射液的不良反應出現增多現象，主要表現為胃脘痛、腹瀉和皮膚瘙癢，雖然停藥后癥狀可迅速緩解，但仍然對患者治療依從性存在一定影響。

綜上所述，熱毒寧注射液與10%葡萄糖注射液配伍后，穩定性發生一定程度變化，臨床應用中需加以重視，而在與生理鹽水、5%葡萄糖注射液配伍時需注意微粒增多。