高脂血癥性急性胰腺炎患者復發的相關危險因素分析*

曾冠男 盧世云 黃 龍

1 福建醫科大學省立臨床醫學院，福建省福州市 350001； 2 福建省立金山醫院內科； 3 福建省立金山醫院重癥醫學一科

高脂血癥性急性胰腺炎(Hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP)初發治愈后，16.0%～49.2%的患者會復發[1-3]。大量研究表明，與其他類型的胰腺炎相比，HLAP的并發癥更多、病情更加兇險、病程更長、復發率更高[4-5]。國外研究顯示，吸煙、甘油三酯高水平、甘油三酯控制不達標等是HLAP復發的危險因素[1，3]。而國內少有HLAP復發的危險因素方面的文獻報道。本研究通過分析HLAP患者的病例及隨訪資料，探討復發性HLAP相關的臨床特點及其危險因素，從而為臨床采取相應的干預措施來有效預防HLAP復發提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 病例來源 收集2015年5月—2020年3月在福建省立金山醫院就診的83例初發HLAP患者病例信息資料。研究對象納入標準:首次發作的AP，符合《中國急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)》[6]中AP的診斷標準；TG≥11.30mmol/L或5.65≤TG<11.30mmol/L，血清呈乳糜狀；排除其他原因引發的AP(膽源性、酒精性、藥物性、妊娠、外傷、自身免疫、腫瘤、高鈣血癥等)；根據《慢性胰腺炎診治指南(2012，上海)》[7]排除高脂血癥性慢性胰腺炎急性發作；臨床資料齊全。排除標準：合并嚴重心、肺、肝、腎、腦等基礎疾病及重度感染；隨訪期間失訪(包括拒絕訪問、未復診、因其他疾病去世等)。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料：收集83例初發HLAP患者的完整病歷資料，包括年齡、性別、BMI(≥28為肥胖)、高血壓、糖尿病、脂肪肝、吸煙史、飲酒史、入院時血脂水平、AP改良CT嚴重指數、AP病情嚴重程度。AP改良CT嚴重指數(Modified CT severity index，MCTSI)包括：(1)胰腺炎性反應分級：胰腺形態正常(0分)，胰腺和(或)胰周炎性改變(2分)，單發或多個積液區或胰周脂肪壞死(4分)；(2)胰腺壞死分級：無壞死(0分)，壞死范圍≤30%(2分)，壞死范圍>30%(4分)；(3)胰腺外并發癥：胸、腹腔積液，脾、門靜脈血栓，胃流出道梗阻等(2分)。評分≥4分為MSAP或SAP。AP病情嚴重程度評估按《中國急性胰腺炎診治指南(2013年，上海)》[6]分為輕度AP(MAP)、中度AP(MSAP)和重度AP(SAP)。

1.2.2 臨床隨訪：通過隨訪主要獲取患者出院后血脂水平、是否復發、復發時間和次數。無復發生存時間是指從觀察起點(患者被確診為初發性HLAP)到終點事件(HLAP復發)或觀察截止日期(2021年3月31日)所經歷的時間。復發性高脂血癥性急性胰腺炎診斷標準：≥2次的HLAP發作，發作間隔時間至少3個月，發作間期HLAP癥狀和體征完全或基本消失，發作間期無胰腺形態及功能改變[8]。所有患者均采用門診復診、電話、再入院方式隨訪。

2 結果

2.1 基本情況 2015年5月—2020年3月期間福建省立醫院南院共收治初發性高脂血癥性急性胰腺炎患者94例，其中8例因資料不全或失訪被剔除，3例因高脂血癥性胰腺炎并發癥死亡退出研究，最終納入符合條件的高脂血癥性急性胰腺炎患者83例。HLAP復發組BMI、肥胖比例、出院TG水平高于HLAP非復發組患者(P均<0.05)，見表1。

表1 HLAP復發組與非復發組的臨床特點比較[n(%)，Median(P25～P75)]

2.2 臨床隨訪情況 從初診HLAP之日起隨訪至 2021年3月31日，中位隨訪時間30個月(范圍：3～68個月)。截至隨訪結束，21例(25.3%)患者復發，急性胰腺炎發作2次13例，3次6例，4次2例。HLP患者無復發生存時間3～42個月，1年、2年、3年、4年無復發生存率分別為86.7%、76.8%、75.1%、69.7%，見圖1。

圖1 高脂血癥性急性胰腺炎患者無復發生存曲線

2.3 高脂血癥性急性胰腺炎復發危險因素的Cox回歸分析 以生存結局(高脂血癥性急性胰腺炎復發)和生存時間(無復發生存時間)作為應變量，以各相關因素(年齡、性別、BMI、肥胖、高血壓、糖尿病、脂肪肝、吸煙史、飲酒史、改良CT嚴重指數、胰腺炎嚴重程度、出院TG、出院TG)作為協變量，應用多元逐步Cox 回歸模型進行分析，數據表明，肥胖、出院TG水平是高脂血癥性急性胰腺炎患者復發的獨立危險因素(P<0.05)，見圖2。

圖2 高脂血癥性急性胰腺炎患者復發的多因素Cox分析結果

3 討論

AP是一種常見的消化系統疾病，膽結石和過量飲酒是主要病因，而嚴重的高甘油三酯血癥是AP的第三大常見病因，隨著人民生活水平的提高、生活方式的轉變，HLAP的發病率呈不斷上升的趨勢。一項多中心回顧性研究表明[9]，HLAP在過去15年中發病率由原來的3.4%逐漸上升至8.9%，另外，HLAP的SAP比例、器官功能衰竭、死亡率以及復發率均高于膽源性胰腺炎。初發性HLAP具有較高的復發率，本研究顯示HLAP患者的復發率為25.3%。數據顯示HLAP患病者多為中青年男性，且多合并代謝綜合征，這可能與不健康高脂飲食、暴飲暴食、過量飲酒及吸煙有關。另外HLAP反復發作可發展為慢性胰腺炎，嚴重影響患者的身體健康和生活質量。分析影響HLAP復發的相關危險因素,從而采取積極的干治措施來預防HLAP復發，阻止病情演變，具有重要的臨床意義。

本研究采用Cox比例風險回歸模型研究復發性HLAP的獨立危險因素。結果顯示，肥胖和出院后TG水平是HLAP患者復發的獨立危險因素(P<0.05)。有研究表明肥胖會增加AP患者的發病率，并加重AP患者的病情嚴重程度和增加并發癥的發生率[10-11]。郭嚴等人的研究[12]顯示內臟脂肪(VAT)面積與HLAP復發呈正相關，并且與復發性HLAP病情嚴重程度亦呈正相關。本研究表明肥胖是HLAP復發的獨立危險因素。肥胖癥患者胰腺本身及胰腺周圍常積聚了大量脂肪組織，為胰腺壞死和皂化提供了原料。脂肪細胞80%的成分是甘油三酯，急性胰腺炎時泄漏的脂肪酶可溶解脂肪細胞中的甘油三酯，產生的大量游離脂肪酸，后者可通過抑制線粒體復合物Ⅰ和Ⅴ而引起胰腺腺泡細胞壞死，導致壞死性胰腺炎。游離脂肪酸還可直接損害胰腺毛細血管，導致局部缺血和酸性環境，增加游離脂肪酸的毒性。脂肪壞死和缺氧可釋放大量炎癥因子,加重SIRS和器官衰竭[11，13]。另外脂肪組織是一個關鍵的內分泌器官，肥胖癥患者機體處于低度慢性炎癥狀態，脂肪組織分泌的促炎因子量增多，而抗炎因子表達量下降，使機體長期處于高敏感、易激惹狀態，使得肥胖癥的HLAP患者易于復發[14-15]。

一項薈萃分析結果顯示TG水平與AP的發生風險呈正相關，且TG越高，HLAP的病情嚴重程度越高，預后越差[16]。張嫚嫚等人的研究[17]顯示高脂血癥病史、康復期TG水平為HLAP復發的獨立危險因素。本研究結果表明出院后的TG水平是影響HLAP患者復發的獨立危險因素，TG越高HLAP復發風險越大。高甘油三酯血癥誘發胰腺炎的確切機制尚不清楚。富含甘油三酯的脂蛋白(特別是乳糜微粒)可能會損害胰腺毛細血管床中的循環血流，從而導致局部缺血。過多的甘油三酯經胰脂肪酶降解可產生過剩的促炎性游離脂肪酸。炎癥反應過程可導致胰腺水腫、壞死[18]。部分HLAP患者對于高脂血癥的危害性缺乏正確認識，降脂治療不徹底，導致TG水平長期維持在可直接誘發急性胰腺炎的危險范圍，這可能是導致HLAP反復發作的主要原因，臨床上應重視對HLAP患者出院后TG水平的監測。對復發患者進一步做全病因篩查，明確引起TG升高的確切致病因素。因此，對于HLAP復發患者，除積極進行降脂治療外，還應對引起TG升高的致病因素進行排查，對引發高脂血癥的相關疾病展開積極治療。

綜上所述，HLAP復發可能與肥胖、出院后TG水平有關，二者均為復發性HLAP獨立危險因素。臨床醫師和患者需對BIM、出院后TG水平予以足夠重視并進行長期管理，同時對引起TG升高因素進行篩查與相關治療，才能有效預防HLAP的復發。