干擾素聯合布地奈德霧化吸入治療小兒RSV毛細支氣管炎的療效觀察

吳瑩，徐濟寶，汪丙松

(蕪湖市第一人民醫院兒科，安徽 蕪湖 241000)

毛細支氣管炎是一種發生于嬰幼兒，由病毒感染所致的下呼吸道系統常見疾病，其中感染呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)的患兒占總數的55%～60%，主要表現為呼吸費力和喘息[1-2]。小兒RSV毛細支氣管炎的常規治療方案是對癥支持及糖皮質激素治療，雖然能一定程度地改善患兒臨床癥狀，但總體效果并不理想，如何選擇更加有效的治療藥物成為臨床研究的熱點[3-4]。布地奈德是一種糖皮質吸入性激素，具有高效皮質醇受體結合能力，可有效拮抗白細胞介素(interleukin，IL)、前列腺素及白三烯合成分泌，能夠起到干擾炎癥細胞趨化激活、抗滲出和抗炎作用[5]。干擾素是機體自身防御系統產生的一種具有免疫調節和抗病毒雙重作用的細胞因子，目前臨床以重組干擾素多見，其主要成分為重組假單胞菌，含有豐富的人白細胞干擾素基因質粒，能與相關的細胞反應，并可有效抑制病毒感染和病毒復制，同時還能控制細胞增殖、調節免疫功能，在RSV毛細支氣管炎中也得到廣泛應用[6]。本研究主要分析干擾素聯合布地奈德霧化吸入治療小兒RSV毛細支氣管炎的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年3月至2020年3月蕪湖市第一人民醫院收治的小兒RSV毛細支氣管炎94例，符合《諸福棠實用兒科學》[7]中相關診斷標準。依據治療方法不同分為對照組和觀察組，各47例。對照組男25例、女22例，年齡4～17個月，平均(10.49±3.26)個月；發病至就診時間1～5 d，平均(2.71±0.59) d。觀察組男27例、女20例，年齡 5～19個月，平均(10.23±3.14)個月；發病至就診時間1～4 d，平均(2.79±0.45) d。兩組患兒性別、年齡等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究方案獲得蕪湖市第一人民醫院醫學倫理委員會批準。

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合RSV毛細支氣管炎診斷標準[8]，且經臨床及實驗室檢測證實；②均為初治患兒；③年齡4～19個月；④ 3個月內未服用免疫調節及抗病毒藥物；④患兒家屬均簽署了知情同意書。排除標準：①存在免疫缺陷；②伴先天性支氣管或肺部疾病；③過敏體質；④伴嚴重中樞神經系統疾病。

1.3方法 兩組患兒采用常規對癥治療，包括止咳平喘、抗感染、祛痰、持續氧療等。對照組給予布地奈德(澳大利亞AstraZenecaPtyLtd公司生產；規格：2 mL:1 mg×5支/袋；批號：H20140475)1 mg，每日2次，霧化吸入。觀察組在對照組基礎上霧化吸入重組人干擾素α1b注射液(安徽安科生物有限公司生產；規格：300萬IU 1支/盒；批號：S20000013)300萬IU/(kg·d)，每日1次。兩組療程均為7 d。

1.4療效評價標準 顯效：治療后相關癥狀(如咳嗽、喘息、肺部啰音、三凹征)、體征全部消失，且胸部 X線片檢查提示肺部無異常；②有效：治療后上述主要癥狀、體征改善，胸部X線片提示有所好轉；③無效：治療后上述主要癥狀、體征無改善，胸部X線片提示無改善[9]。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

1.5觀察指標 ①觀察兩組患兒治療前后肺功能變化，包括吸氣呼氣時間比(inspiratory-expiratory time ratio，Ti/Te)、呼吸阻力(breathing resis-tance，Rrs)和每千克體重潮氣量(tidal volume/kg，VT/kg)，應用德國耶格公司MasterScreen潮氣呼吸肺功能測定儀進行測定。②觀察兩組患兒治療前后氣道炎癥因子變化，取患兒治療前后外周靜脈血2 mL，經血清分離后，采用酶聯免疫吸附法測定IL-4、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和IL-10水平。③觀察兩組患兒治療前后免疫功能，取患兒治療前后外周靜脈血2 mL，采用美國BD公司流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞亞群，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。④觀察兩組隨訪3個月喘息發作情況。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組[95.75%(45/47)比78.72%(37/47)](χ2=6.114，P=0.013)，觀察組臨床療效優于對照組(Z=2.788，P=0.005)。見表1。

表1 兩組RSV毛細支氣管炎患兒臨床療效比較 (例)

2.2兩組治療前后肺功能指標比較 Ti/Te、VT/kg和Rrs治療前后、組間的主效應差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，各指標均存在交互作用(P<0.01)。治療前兩組Ti/Te、VT/kg和Rrs比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組Ti/Te和VT/kg較治療前升高，而Rrs較治療前降低(P<0.05)；觀察組治療后Ti/Te和VT/kg高于對照組，Rrs低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組RSV毛細支氣管炎患兒治療前后肺功能指標比較

2.3兩組治療前后氣道炎癥因子比較 血清IL-4、IFN-γ和IL-10治療前后、組間的主效應差異有統計學意義(P<0.01)，各指標均存在交互作用(P<0.01)。治療前兩組血清IL-4、IFN-γ和IL-10比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清IL-4水平較治療前降低，而IFN-γ和IL-10水平較治療前升高(P<0.05)；觀察組治療后血清IL-4水平低于對照組，而IFN-γ和IL-10水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組RSV毛細支氣管炎患兒治療前后氣道炎癥因子比較

2.4兩組治療前后免疫功能指標比較 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+治療前后、組間的主效應差異有統計學意義(P<0.01)，各指標均存在交互作用(P<0.01)。治療前兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前(P<0.05)；觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組RSV毛細支氣管炎患兒治療前后免疫功能指標比較

2.5兩組喘息發作情況比較 隨訪3個月，觀察組喘息發生率低于對照組[4.25%(2/47)比21.28%(10/47)](χ2=6.114，P=0.013)。

3 討 論

RSV是引起小兒急性毛細支氣管炎最重要、最常見的一種病毒，常見于2歲以下兒童，早期表現為上呼吸道感染癥狀，較短病程后迅速出現咳嗽、喘息癥狀，典型癥狀為持續性干咳與發作性喘憋甚至出現呼吸暫停；其典型肺部體征表現為兩肺呼氣相哮鳴音并伴有呼氣延長，同時多數患兒在吸氣末兩肺可聞及較多細濕性啰音甚至捻發音，體格檢查可發現呼吸與心率增快，部分嚴重喘憋患兒因膈肌下移可觸及肝脾[10-12]。由于該病具有發病快、病情變化迅速的特點，臨床診療過程中若不及時采取有效的針對性措施，患兒可能出現心力衰竭、呼吸衰竭等，嚴重影響患兒的身心健康。

現階段，臨床上針對RSV毛細支氣管炎常單獨使用布地奈德或干擾素治療，但療效欠佳，大大延長了治療時間，嚴重影響患兒的預后。基于此，臨床也逐漸開始聯合用藥的研究。干擾素屬一類糖蛋白，在抗病毒方面具有廣譜性，同時具有抗增殖作用，對免疫功能也有一定的調節作用。干擾素成分中含有Ⅰ型IFN，對病毒的防控作用尤為顯著，另外，IFN-α屬免疫保護的一種細胞因子，能夠有效應對病毒感染，但其僅在遭受相關感染后才會分泌，故無法將病毒直接殺滅，一般會經黏膜上皮、皮膚等靶向器官吸收，殺滅病毒細胞，由此改善臨床相關癥狀，調節免疫功能[13-15]。而布地奈德為新型的糖皮質激素，局部抗炎效果顯著，可有效抑制氣道炎癥，減少腺體的分泌，修復氣道損傷，改善支氣管痙攣現象，同時還能增強內皮細胞，促進平滑肌收縮，穩定溶酶體膜，從而抑制免疫反應。另外，布地奈德還能阻止抗體合成，降低相關過敏活性介質水平；在延緩抗原抗體結合中也有一定價值，可加速酶促反應，降低支氣管平滑肌的收縮能力，在RSV毛細支氣管炎中具有良好的適用性[16-18]。布地奈德的適用范圍極廣，臨床用于哮喘性慢性支氣管炎、糖皮質激素依賴/非依賴性支氣管哮喘的治療。

其中，布地奈德在呼吸疾病中較常見，相關研究證實其能明顯改善RSV毛細支氣管炎患兒的臨床癥狀，尤其是霧化吸入給藥方式不僅避免了小兒口服用藥難以進行的不足，還將藥物成分通過霧化的方式形成微小顆粒，直接進入氣道病變位置，提高了治療效果。此外，有研究證實布地奈德在快速抑制呼吸道炎癥水平的同時，還能有效修復受損黏膜組織，在促進患兒預后恢復以及改善呼吸道癥狀中發揮重要作用[19]。本研究結果顯示，觀察組的總有效率高于對照組，提示干擾素聯合布地奈德霧化吸入的臨床療效顯著。

干擾素自身的廣譜抗病毒效果較強，同時具有免疫調節作用，可激活自然殺傷細胞和巨噬細胞，強化細胞吞噬力，促進細胞分泌，進入機體后可在有效抗病毒的同時增強免疫功能[20]。本研究結果顯示，治療后觀察組Ti/Te和VT/kg高于對照組，而Rrs低于對照組，提示干擾素聯合布地奈德霧化吸入可明顯改善患兒肺功能。IL-4可強化B細胞、T細胞的功效，且在促進體液免疫應答方面也有一定積極作用，能夠特異性誘導免疫球蛋白E的合成，使嗜酸粒細胞不斷積聚于炎癥病灶，從而加重氣道炎癥；IFN-γ能夠維持Th1/Th2平衡，呼吸道炎癥反應的抑制效果顯著；而IL-10控制細胞因子合成方面具有一定效果[21-23]。本研究中，觀察組治療后血清IL-4水平低于對照組，而IFN-γ和IL-10水平高于對照組，說明氣道炎癥與小兒RSV毛細支氣管炎發生、發展密切相關。

本研究結果顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于對照組，提示干擾素聯合布地奈德霧化吸入可減輕氣道炎癥反應。此外，小兒毛細支氣管炎與免疫功能存在明顯相關性，T淋巴細胞亞群能夠有效反映機體細胞免疫功能。臨床研究報道，小兒支氣管炎患兒的T細胞亞群往往存在紊亂現象，細胞免疫功能下降[24]。在實踐中發現，部分家長仍對布地奈德的使用存在一定的排斥，原因是擔心激素藥物的不良反應以及長期影響仍受到質疑，導致治療依從性下降。本研究隨訪3個月發現，觀察組喘息發生率低于對照組，提示干擾素聯合布地奈德霧化吸入可減少喘息發作。

綜上所述，干擾素聯合布地奈德霧化吸入治療小兒RSV毛細支氣管炎的效果顯著，可顯著降低氣道炎癥，增強免疫功能及減少患兒喘息發作。