絕經后骨質疏松癥的藥物防治研究進展

鄭蹦蹦，王佳明，余迎奇，趙晨晨，馬勇勝

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院骨二科，哈爾濱 150001)

骨質疏松癥是老年人中常見的全身慢性骨骼疾病，易導致脆性骨折，其中大多數為絕經后女性[1-3]。絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)主要是由于雌激素缺乏導致破骨細胞活性增加，骨密度降低，骨轉換增加，大量骨質丟失[4-6]，因此PMOP患者受到輕微的外力即可發生骨折。由于骨折患者長期臥床，易引起深靜脈血栓、肺炎和尿路感染等并發癥[7-9]，因此PMOP具有高致殘率。研究顯示，未來30年骨質疏松性骨折患者將達到599萬，耗資近254.3億美元，這對患者和醫療保健系統均造成沉重的經濟壓力[10-11]。PMOP患者若未進行合理防治，則其骨折率和病死率將持續增長[12]。PMOP的早期有效防治可顯著降低脆性骨折的發生率[13-14],因此有效預防和及早治療PMOP對減少骨質疏松性骨折發生至關重要。近年來在防治PMOP的藥物方面已取得較大進展，如羅莫珠單抗、地諾單抗等新藥的研制[15-16]。預防和治療PMOP的藥物可分為基本補充劑和抑制破骨細胞、促進成骨細胞或同時調控破骨細胞和成骨細胞的藥物。目前，干細胞及靶向衰老細胞用于治療PMOP已成為研究熱點[17-18]。現就目前治療PMOP的不同藥物對不同部位的骨重構、骨密度、骨折風險的影響以及最新療法進行闡述。

1 基本補充劑——鈣與維生素D

目前認為，鈣和維生素D是預防和治療PMOP最基本的補充劑，兩者聯合使用能降低絕經后骨質疏松性骨折的發生率。研究顯示，單獨補充鈣劑或維生素D僅能降低非脊椎骨折的風險，但鈣和維生素D聯合應用促進骨骼的礦化，可降低髖部和非脊柱骨折風險[15，19-21]。

從食物和藥物補給中攝入的鈣不應超過2 000～2 500 mg/d。Cano等[22]和 Kopecky等[23]認為人體從膳食中攝入的鈣量越高，發生腎結石的風險越低。維生素D能夠促進鈣離子的吸收，增加骨密度，穩定骨骼肌的性能，有助于降低身體晃動和跌倒的發生率，進而減少骨折的發生[24]。在肝臟和腎臟中，維生素D經羥基化作用促進吸收[25]。根據調查報告顯示，國內超過一半的絕經后婦女攝入維生素D不足[26]，因此絕經后婦女可根據血清25-羥維生素D3的檢測結果，酌情補充維生素D防治骨質疏松癥。

2 抑制破骨細胞的藥物

2.1雌激素或類似物 雌激素或類似物(替勃龍——雌孕激素的一種綜合制劑)是預防和治療PMOP的藥物之一，主要通過抑制破骨細胞活性，增加骨密度，降低骨折風險，可明顯緩解更年期癥狀。研究顯示，雌激素治療PMOP患者，脊柱骨折風險降低34%，髖部骨折風險降低29%，非椎骨骨折風險降低21%；替勃龍治療PMOP患者，椎體骨折的風險降低44%，非椎體骨折風險降低27%，但對降低髖部骨折風險無顯著影響[15]。此類藥物更適用于60歲以下或絕經10年以內、發生深靜脈血栓風險低、不適合使用雙膦酸鹽的患者以及伴有更年期癥狀、無心肌梗死或腦卒中、無乳腺癌且愿意服用此類藥物的患者[27]。

雌激素對動脈的影響與患者絕經后的年限有關，即絕經10年內的患者使用雌激素對動脈具有保護作用，絕經時間超過10年的患者使用此類藥物將會增加心血管疾病風險[28]。謝梅青等[29]認為，雌激素類藥物可作為60歲以下及絕經10年以內女性預防骨質疏松性骨折的一線選擇(A級推薦)藥物，并建議在卵巢功能衰減后使用。值得注意的是，使用雌激素治療PMOP可增加患子宮內膜癌、乳腺癌、血栓的風險[30]。但目前雌激素劑量與不良反應的關系尚不明確，需進一步研究。有研究顯示，雌孕激素聯合治療PMOP能明顯增加患者的骨密度，減少雌激素類藥物用量，同時還能減少藥物不良反應發生[31-32]。

2.2雙膦酸鹽類藥物 雙膦酸鹽是焦磷酸鹽的化學衍生物，是治療PMOP患者的首選藥物。雙膦酸鹽治療骨質疏松的作用機制是阻止骨吸收，增加骨密度，同時有效降低髖部、椎骨及非椎骨骨折的風險[33-34],其中伊班膦酸鹽能降低脊柱骨折風險，但對降低髖部骨折風險的臨床證據仍需進一步研究[15,35]。Grey等[36-37]對雙膦酸鹽不同劑量的臨床研究顯示，單次治療量2.5 mg與5 mg臨床檢驗結果差異不大，且其抗骨質疏松的藥效可持續3年以上。Bolland等[38]研究表明，根據骨密度及骨轉換標志物的結果顯示，雙膦酸鹽類藥物的療效能維持5年以上。

因此，PMOP患者服用雙膦酸鹽3～5年后，應重新評估骨密度及骨折風險，對于仍處于骨折高風險的女性應繼續抗骨質疏松治療，對有胃腸道疾病及腎功能異常的患者需謹慎用藥，對肌酐清除率<35 mL/min的患者禁止使用[39]。該藥物最常見的不良反應是一過性“流感樣”癥狀，使用藥物前服用非甾體抗炎藥可預防此不良反應，不進行任何干預時3～5 d后癥狀也可緩解。其罕見不良反應有急性虹膜睫狀體炎、非典型股骨骨折、下頜骨壞死[24]。對于預防或緩解腎毒性不良反應的方法，目前主要通過水化雙膦酸鹽緩慢靜脈滴注，減少腎毒性作用。

2.3選擇性雌激素受體調節劑 雷洛昔芬既是雌激素激動劑又是拮抗劑，由于其具有組織選擇性，在某些器官(如骨和腦)組織中對雌激素活性具有促進作用，但在其他器官/組織(如乳腺和子宮內膜)中產生拮抗雌激素活性的作用[39]。通過雌激素的激動作用可增加骨密度，降低椎體骨折的風險。有研究分析顯示，PMOP患者服用雷洛昔芬可使椎骨骨折的風險降低40%，但對降低髖部或非脊椎骨折的風險無顯著影響[15]。因此，對于髖部骨折的PMOP患者不宜采用該藥物。

在雷洛昔芬治療期間和完成治療后5年內可降低乳腺癌發生率[30,40]。雷洛昔芬的嚴重不良反應為靜脈血栓[41]，所以長期臥床或已患靜脈血栓患者應禁止使用雷洛昔芬，這限制了其廣泛應用。因此，乳腺癌高風險患者和低靜脈血栓風險患者更宜采用選擇性雌激素受體調節劑。

2.4降鈣素 降鈣素通過抑制破骨細胞減少骨吸收，增加腰椎骨密度。有研究表明，降鈣素能使患者脊椎骨折的風險降低46%，但對降低患者髖部或非脊椎骨折的風險無顯著影響[42-43]。同時降鈣素也是一種有效的鎮痛劑。Ofluoglu等[44]研究顯示，降鈣素可以升高PMOP患者血漿中的β-內啡肽水平，進而明顯減輕骨痛。有專家認為，降鈣素是通過激活5-羥色胺轉運蛋白的活性以減輕患者的疼痛[45]。具有高骨折風險的PMOP患者在不能耐受雙膦酸鹽、激素替代療法、選擇性雌激素受體調節劑、替勃龍或合成代謝療法的情況下，降鈣素是最好的選擇，且耐受性良好。

降鈣素不良反應相對少見，通過注射途徑給藥時，患者可能發生惡心、局部炎癥、面部或手部潮紅等不良反應；通過鼻腔給藥時，患者可能發生局部鼻黏膜刺激的不良反應。降鈣素的服用時間建議不超過3個月，以防增加惡性腫瘤的發生風險[24]。患者臨床治療3個月后需要檢查骨密度，以確定是否需要繼續治療，若需要繼續治療應避免使用該藥物。

2.5核因子κB受體活化劑配體抑制劑 核因子κB受體活化劑配體抑制劑通過抑制患者骨吸收，增加機體各個解剖部位的骨密度，可有效降低骨折發生率，特別適用于PMOP且有較高骨折風險的患者。研究顯示，PMOP患者每6個月皮下注射地諾單抗(屬于核因子κB受體活化劑配體抑制劑)60 mg，其椎骨骨折的風險降低68%，髖部骨折的風險降低39%，非椎骨骨折的風險降低19%[15]。指南建議，在患者治療5～10年后重新評估骨折風險，仍然處于骨折高風險的PMOP患者應繼續服用地諾單抗或接受抗骨質疏松癥的其他治療[39]。

與雙膦酸鹽相反，地諾單抗可用于慢性腎臟病患者，但增加骨密度的同時會消耗大量的鈣離子[46]，所以用藥前必須確保攝入足夠的鈣和維生素D，避免低鈣血癥的發生。地諾單抗的不良反應包括膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮膚蜂窩組織炎及低鈣血癥等，長期應用還可能出現下頜骨壞死或非典型性股骨骨折，因此在治療時如患者發生異常應及時更換其他抗骨質疏松藥物。研究顯示，患者停止地諾單抗的治療，骨密度會迅速下降，其中最易發生骨折的部位為錐體骨[47-48]，所以停藥后患者需服用其他抗骨吸收藥物，以降低骨折發生風險。

3 促進成骨細胞的藥物

特立帕肽是第一個甲狀旁腺素類似物，為嚴重骨質疏松癥及骨折高風險患者提供一種成本更低的治療方案，也是首個獲得批準的骨形成促進劑。該藥物通過小劑量、間斷給藥增強患者的成骨細胞活性，增加骨礦物含量及骨密度，進而顯著降低椎體和非椎體骨折的發生率[15]。其臨床常見不良反應為腿部痙攣疼痛、頭痛和頭暈、惡心，長期使用還可能導致高鈣血癥[49-50]。因此，建議在使用前對血鈣進行評估，血鈣較高的患者盡量不使用特立帕肽。此外，服用特立帕肽的時間超過2年則藥物不良反應增加，所以療程超過2年的患者應更換其他治療藥物[39]。

4 同時調控破骨細胞和成骨細胞的藥物

4.1鍶鹽 鍶鹽作用于骨細胞的鈣敏感受體，調節成骨細胞和破骨細胞的生長、分化和凋亡，抑制骨吸收及促進骨生成，最終增加骨密度[51-52]。Rizzoli等[53]通過高分辨率外周定量CT顯示，鍶鹽治療可增加皮質厚度和骨小梁數目。研究表明，雷尼酸鍶具有促進骨形成和抑制骨吸收的雙重效應，可以降低椎體、非椎體及髖部骨折的發生風險[54-55]。鍶鹽治療椎體骨及髖部骨密度低的患者效果較好，但長期使用會增加絕經后心肌梗死風險[56]。對于伴有缺血性心臟病、外周血管病、腦血管疾病，伴有未控制的高血壓、肌酐清除率<30 mL/min的重度腎功能損害的PMOP患者不宜服用鍶鹽類藥物。

4.2骨硬化蛋白抑制劑 2019年，全球首次批準羅莫珠單抗用于治療骨折高風險的PMOP患者。它是一種人源化單克隆抗體，通過抑制骨硬化蛋白促進骨形成和抑制骨吸收[16,57]。臨床研究表明，羅莫珠單抗不僅增加腰椎、全髖和股骨頸的骨密度，還能大幅度降低椎體骨(72%)及非椎體骨(36%)骨折的發生率[58-60]。羅莫珠單抗可能取代雙膦酸鹽類藥物成為治療PMOP的首選藥物，但長期療效需要進一步隨訪。該藥皮下注射建議用量為每月210 mg，治療1年后，其合成骨代謝的作用下降,因此用藥時間超過1年仍需要治療的患者建議更換其他抗骨質疏松藥物。其嚴重不良反應包括皮炎、變應性皮炎和黃斑皮疹等，但這些不良反應均可在停止或終止治療后緩解[61-62]。雖然硬化素可能對主動脈瘤和動脈粥樣硬化有保護作用，但骨硬化蛋白抑制劑是否會導致心血管疾病的發生尚不明確，仍需要進一步證實[63-64]。

5 治療PMOP的新方法

5.1干細胞療法 干細胞具有自我代謝和分化為多種細胞類型的獨特能力，如骨髓來源的間充質干細胞具有分化為脂肪細胞、軟骨細胞和成骨細胞的潛力，維持骨骼的穩定。老年患者由于年齡的增長和卵巢功能的退化等因素，骨髓間充質干細胞數量減少，且骨髓間充質干細胞在骨骼中優先分化為脂肪細胞而不是成骨細胞，導致老年患者骨髓中成骨細胞的數量減少，骨髓脂肪增加，而引起骨質疏松[65]。與年齡相關的骨髓間充質干細胞功能障礙可能是導致骨形成減少和骨微結構受損的主要原因[66]。另一方面絕經后患者雌激素下降，導致骨髓間充質干細胞增殖、成骨分化及抑制脂肪分化的作用降低[67]。

開發新的藥物能夠促進骨髓間充質干細胞分化成骨細胞，增強成骨細胞增殖的能力將是治療PMOP的一個新的突破口。Deng等[17]研究顯示，在切除卵巢的小鼠中，通過聯合使用藥物油女貞苷和蟛蜞菊內酯可增強骨髓干細胞中成骨細胞活性，達到減少骨質流失、增強骨質的目的。去卵巢的骨質疏松性動物模型實驗證實，健康的骨髓間充質干細胞移植到骨質疏松的動物骨髓中，被刺激的骨髓干細胞可分化為成骨細胞并合成新骨。研究者通過對去卵巢和加速衰老的骨質疏松性動物模型靜脈注射自體干細胞和異體骨髓間充質干細胞移植，觀察到各動物的骨密度明顯增加[68-71]。但關于干細胞治療骨質疏松癥的臨床試驗較少，仍需要深入研究。

5.2靶向骨骼中衰老細胞療法 在老年性骨質流失中，衰老細胞起關鍵作用。Pignolo等[18]研究顯示，衰老細胞通過旁分泌和自分泌引發衰老相關分泌表型效應，破壞良好的骨微環境。骨微環境中的衰老細胞導致骨髓脂肪增加、骨吸收增加、骨量減少。有實驗顯示，消除衰老細胞或損害其促炎性分泌素的產生可預防小鼠與年齡有關的骨質流失[72]。

根據上述研究推測，靶向骨骼中衰老細胞的藥物可作用于衰老細胞并破壞衰老細胞，或作用于衰老相關分泌表型，阻止衰老相關因子的釋放。Farr等[73]通過達沙替尼和槲皮素去除骨骼中衰老細胞，并使用魯索替尼抑制衰老相關分泌表型效應產生的負面作用，結果表明這兩種方法均可有效地改善骨量、強度和微結構，防止骨量丟失引起骨質疏松。但目前對靶向衰老細胞的藥物研究較少，靶向骨骼中衰老細胞的藥物也是有待開發的新領域。

6 小 結

隨著PMOP患者逐年增多，發生骨折的患者數量不斷增加，由此造成的高致殘率和高病死率對個人及社會帶來沉重負擔。臨床醫師可根據PMOP患者的具體情況選擇最佳的治療方案，避免或減少骨質疏松性骨折的發生。對藥物的選擇：①若錐體骨密度T≤-2.5，髖部骨密度正常，應用促進錐體骨成骨的藥物；②若錐體骨密度正常，髖部骨密度T≤-2.5，應用促進髖部成骨的藥物；③若錐體骨密度和髖部骨密度T均≤-2.5，應用促進髖部錐體骨成骨的藥物。治療骨質疏松癥的方案是在補充鈣和維生素D基礎上，再增加一種抗骨質疏松藥。盡管這些療法在臨床上已取得顯著療效，但仍存在一些局限性和不良反應。因此，在骨質疏松癥治療中迫切需要尋找新的、更有效的、能減少不良反應的治療方法。目前干細胞療法和靶向骨骼中衰老細胞療法在去卵巢的骨質疏松性動物中已經證明了其有效性，是治療骨質疏松癥的發展趨勢。現階段這兩種療法正處于起步階段，動物模型和臨床試驗仍需進一步完善。