桂枝湯及其類方、合方治療自身免疫病的研究進展

黃菁,王仕奇,湯小虎

(1.昆明醫科大學第三附屬醫院 云南省腫瘤醫院中西醫結合腫瘤臨床研究中心，昆明 650118； 2.南京中醫藥大學第一臨床醫學院，南京 210023；3.云南中醫藥大學第一臨床醫學院，昆明 650500； 4.云南中醫藥大學第一附屬醫院風濕病科，昆明 650021)

據統計，自身免疫病(autoimmune disease，AID)的發病率占世界人口的3%～5%[1]。目前大多數AID的病因和發病機制尚不清楚，疾病異質性強，早期表現缺乏特異性，早診早治困難，部分AID造成嚴重的疾病負擔，導致殘疾甚至危及生命。西醫治療以免疫抑制劑、細胞毒藥物、非甾體抗炎藥為主，但是存在長期用藥導致不可避免的不良反應問題。盡管自2005年以來全球范圍內主要以細胞因子和細胞表面分子為靶點的生物制劑的使用在一定程度上改善了部分AID患者的預后，降低了死亡率和致殘率[2]，但面臨著高昂的治療費用和藥物本身增加機會性感染等風險。中醫認為，AID屬于人體陰陽失衡的范疇，而整體觀念和辨證論治是中醫學的核心理論體系，中醫治療AID切合了AID病機復雜、表現多樣、病勢綿長的發病特點，在治療方面頗具優勢。桂枝湯及其類方、合方通過發揮補偏救弊、平衡陰陽的功效在臨床被廣泛用于AID的治療。其組方靈活，標本同治，無難以耐受的不良反應，彌補了西藥治療的不足。現就桂枝湯及其類方、合方治療AID的研究進展予以綜述。

1 桂枝湯及其類方、合方概述

桂枝湯為張仲景《傷寒論》的開篇首方，為營衛不和之太陽中風表虛證而立。方中桂枝辛溫，善通達而和衛氣，外可解肌祛風、內可化氣溫陽；芍藥酸寒，入陰而益營；桂芍相配，外可益營柔筋以和營、內可養陰柔肝以和陰；兩者一陰一陽、一動一靜、相反相成。桂枝、甘草、生姜合用，辛甘化陽；芍藥、大棗、甘草相合，酸甘化陰；大棗、生姜、甘草三者健脾培中以滋化源。全方滋陰和陽、調和營衛，衛氣營血源于脾胃，營為陰，衛為陽，調和營衛即調和氣血、調和陰陽。故凡機體內環境紊亂之證均可用桂枝湯化裁治療[3]，補益中焦、調和營衛、溝通表里、協調臟腑功能而恢復人體陰陽平衡。縱觀《傷寒論》全篇113首方劑，以桂枝湯加減化裁的衍化方共22首，或從六經辨證，或從臟腑辨證，治療榮衛失和、腠理疏松之自汗；里陽虛兼有表證之身痛；脾虛不運、胃失和降之妊娠作嘔；產后失血傷津、陰損及陽之中風諸癥等內傷雜病。清代大醫尤怡謂：“桂枝湯外證得之，解肌調營衛；內證得之，化氣和陰陽”，此為桂枝湯被臨床廣泛用于調整陰陽、氣血、營衛和臟腑功能失調諸疾的理論基礎。

2 桂枝湯及其類方、合方在AID中的應用

AID的病因主要涉及自身抗原的釋放和改變、機體免疫調節異常、抗原交叉反應、遺傳等因素。該病具有家族傾向性、女性多于男性、患者血液中存在高滴度自身抗體和(或)能與自身組織成分起反應的致敏淋巴細胞、疾病反復發作和慢性遷延等特點。AID主要包括系統性AID[系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)、混合性結締組織病、甲狀腺AID等]和器官特異性AID(慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、原發性膽汁性肝硬化等)。《素問玄機原病式》云：“陰陽以平為和，而偏為疾”，表明陰陽動態平衡是健康之本，陰陽失衡則成疾病。人體免疫系統也處于動態陰陽平衡中，而AID代表了機體免疫耐受和免疫激活的失衡，是人體陰陽失衡的一種表現。桂枝湯作為中醫“和方之祖”，“和者”乃“陰陽調”，陰陽調則能使人體恢復和維持健康狀態，故桂枝湯以調和陰陽而調節失衡的免疫環境,從而治療AID。

桂枝湯原方可用于治療證屬營衛不和的AID。其類方以桂枝芍藥知母湯(桂芍知母湯)、黃芪桂枝五物湯、桂枝附子湯、桂枝茯苓丸、當歸四逆湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、柴胡桂枝干姜湯等方劑運用最為廣泛。以方測證，AID病程綿延，經久不愈，由起病時的營衛不和、氣血不暢、病勢表淺逐漸演化為寒熱錯雜、寒濕痹阻、血分受累、表里同病、五臟受侵的兼夾證。故在調和營衛的基礎上，針對復雜病機聯合兼清郁熱、溫陽散寒、活血祛瘀、通絡止痛、通行三焦等治法，緊扣病機扶正與祛邪并舉，邪去而正安，使人體失調之氣血、陰陽、營衛功能得以恢復。在合方的運用方面主要基于AID在不同病程階段病機各有偏重的特點。如疾病初起多病在膚表和肌肉關節，邪盛而正未衰，病勢輕淺，可合小柴胡湯、羌活勝濕湯驅邪外出。病久則入血入絡，濕邪入里夾寒夾熱，寒凝血瘀阻滯經絡，濕邪和瘀血互結而難以驟除，形成內生性致病因素，加重氣機不利而旁生諸癥，故合血府逐瘀湯活血化瘀、行氣止痛，合四妙丸清熱利濕。疾病晚期累及臟腑，邪未除而正已傷，而見內傷諸證，可合補中益氣湯補益中氣、扶正固本，合當歸飲子養血活血、益氣脫毒等。

2.1RA RA是病因不明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統性疾病[4-5]。常表現為對稱性雙手、腕等小關節腫痛、畸形，關節腫脹、疼痛持續數月或更久，至少有3個或以上關節區受累，反復發作可引起關節軟骨和骨破壞，最終導致殘疾。中西醫結合治療RA優勢明顯，可針對疾病不同階段，控制病情進展，緩解臨床癥狀，并減少長期使用西藥導致的不良反應。針對早期RA(濕熱證)以濕熱痹阻為主的病機，李東[6]采用桂芍知母湯聯合來氟米特治療，取該方溫經散寒、調和陰陽、除濕清熱、化瘀止痛之功，可以明顯改善關節疼痛。鄭美思等[7]運用生物信息學方法探究桂芍知母湯治療RA的潛在作用機制，結果顯示桂芍知母湯的藥物靶點和RA的疾病靶點在生物學過程和功能方面均與免疫及炎癥反應、細胞信號轉導、細胞增殖與凋亡相關；共享了白細胞介素-2、致癌基因HRAS、白細胞介素-6、CD14、CD40等37個靶點和Toll樣受體、核因子κB、促分裂原活化的蛋白激酶、腫瘤壞死因子、NOD樣受體等多條信號通路，說明該方劑可能通過調控多靶點、多條通路治療RA。張青等[8]在網絡藥理分析的基礎上，進一步利用分子對接技術對桂芍知母湯治療RA的靶點和途徑富集后發現，其作用與骨吸收、破骨細胞分化有關。汪悅教授臨床亦善用經方治療RA，分別以桂芍知母湯、烏頭湯加減治療寒熱錯雜及風寒痹阻型RA；針對痹證“風易祛、寒易散、熱易除，但與濕合則纏綿難愈”的特點，以寒熱并用之桂芍知母湯表里并治、陰陽并調[9]。田昱平等[10]觀察了單用桂枝附子湯加味(桂枝20 g、熟附片30 g、赤芍15 g、大棗15 g、透骨草15 g等)(對照組)及聯合西藥(注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白皮下注射、阿法骨化醇片和維D鈣咀嚼片口服)(治療組)治療寒濕阻絡型RA繼發骨質疏松的臨床療效。結果顯示，治療12周后兩組患者的腰椎、股骨頸骨密度均明顯升高，且治療組的總有效率明顯高于對照組。表明桂枝附子湯加味聯合西藥治療寒濕阻絡型RA繼發骨質疏松癥可有效改善關節功能，提高骨密度。

2.2強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS) AS是以骶髂關節和脊柱附著點炎癥為主要表現的疾病。免疫介導的關節損傷被公認為AS的發病機制[11]。該病從骶髂關節向上，沿髖關節和中軸關節侵犯性發展，最終可因脊柱強直畸形而導致殘疾。AS病因不明，西醫無根治方法，早期診斷、合理治療可以控制癥狀并改善預后。中醫以補腎強督、滋補肝腎、扶正祛邪為治療大法。《素問·生氣通天論》中記載：“陽氣者，精則養神，柔則養筋，開闔不得，寒氣從之，乃生大僂……”，指出腎虛督寒是AS的根本病機。時文才等[12]對黃芪桂枝五物湯合血府逐瘀湯聯合針灸辨治早期AS的療效進行觀察。其中，對照組予以柳氮磺胺吡啶片治療；中藥組在對照組的基礎上聯合黃芪桂枝五物湯合血府逐瘀湯加減(黃芪60 g，赤芍、桂枝、生姜、紅花各12 g，地龍10 g，白芍15 g，全蝎5 g，蜈蚣1條，大棗6枚等)；聯合組則在中藥組的基礎上聯合針灸治療。結果顯示，治療后聯合組的總有效率均高于中藥組和對照組，脊柱活動度、胸廓活動度均優于中藥組和對照組，疾病活動指數和療效評價指數等均低于中藥組和對照組。表明黃芪桂枝五物湯合血府逐瘀湯聯合針灸治療早期AS可明顯提高臨床療效，顯著減少不良反應發生。謝國倩等[13]在腎虛督寒的基礎上提出AS發病的關鍵為脾濕內盛，制訂從腎-脾軸論治AS的思路，以溫腎強督、健脾祛濕為治法，自擬溫腎健脾定脊湯(鹿角片、桂枝、巴戟天、白芍等)治療AS。方中以鹿角片、巴戟天、桂枝為君藥，溫腎強督、通陽止痛。白芍為臣藥，養陰柔筋，制約溫陽藥之燥熱。劉波等[14]觀察了補腎通陽法對AS患者炎癥因子和疾病活動指數的影響，其中對照組予以柳氮磺吡啶，治療組予以桂芍知母湯合補腎通陽、祛風除濕中藥(桂枝10 g、赤芍10 g、白芍10 g、知母20 g、骨碎補15 g、鹿角膠10 g等)。結果發現，治療組的總有效率明顯高于對照組；且中醫證候積分、疾病活動指數、相關血清指標水平等均明顯低于對照組。表明中藥補腎通陽法治療AS可有效改善患者臨床癥狀，緩解脊柱強直。

2.3干燥綜合征 干燥綜合征病因不明，學者認為其是遺傳、病毒感染、雌激素等多種病因互相作用的結果，是主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性AID[15]。臨床主要表現為口干、眼干、眼部異物感、畏光、皮膚干燥、鼻黏膜干燥、充血、外陰黏膜干燥和瘙癢等癥狀。在輔助性T細胞的作用下，機體細胞免疫和體液免疫發生異常反應使B淋巴細胞功能異常，介導組織損傷。西醫無根治方法，主要為替代和對癥治療。中醫以甘寒滋潤治其本，以清熱、行滯、通絡之法治其標，但針對病久傷津耗氣、氣虛陽衰、蒸騰無力、氣血津液生化輸布不利的患者需隨證治之，陰陽并治、益氣溫陽。黃海珍和高永翔[16]基于桂枝湯調和營衛、滋陰和陽的功效，以桂枝湯加減方(桂枝12 g、芍藥15 g、甘草6 g、生姜9 g、大棗4枚、葛根15 g、玄參20 g、生地黃20 g、黃芪20 g等)調和陰陽治療證屬氣陰兩虛之干燥綜合征。該方取桂枝湯中芍藥養血滋陰斂陰，芍藥甘草配伍酸甘化陰，加葛根、麥冬、地黃等生津潤燥，使陰精充足而諸癥悉除。韓景波和徐發飛[17]以桂芍知母湯加減辨治風寒濕痹、營衛失和型干燥綜合征，全方通陽行痹、祛風逐濕、和營止痛。

2.4銀屑病 銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，病程較長，易復發，有的患者可能終生不愈。臨床表現以紅斑、鱗屑為主，全身均可發病，以頭皮、四肢伸側較為常見。該病與T細胞介導的免疫調節異常相關[18]。西醫多使用免疫抑制劑、非甾體抗炎藥等延緩關節破壞、減輕皮損和緩解疼痛，但長期用藥會對患者脾胃功能、肝腎功能造成不同程度損傷。中醫認為銀屑病以濕熱痹阻為常見證型，因患者感邪后易從陽化熱，或易感受風濕熱邪，導致濕熱痹阻于關節，局部皮膚溫度高、皮損鮮紅，兼見口渴、汗出、舌紅苔黃等表現。黃煌教授常用經方桂枝茯苓丸、小柴胡合當歸芍藥散、薏苡附子敗醬散治療銀屑病[19]。其中，桂枝茯苓丸通過降低血液黏度、降脂、改善微循環來治療以少腹急結、肌膚甲錯為特征的瘀血型銀屑病。該方的運用體現了黃煌教授靈活運用“方證相應學說”和“經方體質學說”的學術思想。王姍姍等[20]分析了桂枝茯苓丸、桂芍知母湯等經方治療銀屑病的現代藥理及中醫理論淵源，指出銀屑病存在瘀阻血脈、久則生變的病機，故雖與RA為異病但仍可同治而獲效。周定華等[21]觀察了桂芍知母湯加減聯合西藥(美洛昔康加甲氨蝶呤)治療寒熱錯雜型銀屑病關節炎的臨床療效，其中對照組給予西藥治療，治療組在對照組的基礎上予桂芍知母湯加減(寒重加細辛；熱重加忍冬藤；濕重加薏苡仁；陰虛加生地；氣虛加黃芪；血瘀加川芎)治療。結果顯示，治療8周后治療組的總有效率高于對照組，患者的壓痛關節數、視覺模擬評分法評分、炎癥指標均優于對照組。陳朝霞等[22]總結了李萍教授以六經為綱，結合局部皮損辨證，以調肝、健脾、補腎為原則，扶補陽氣，配合除濕、解毒、潤燥等中藥治療銀屑病的經驗，以桂枝湯合當歸飲子加減治療營衛不和、兼見陰虛內熱之銀屑病，并進一步證實桂芍等量合用，可并治衛強與營弱，使表邪解而營衛調。李娜[23]對溫陽和營、涼血化瘀法配合復方甘草酸苷注射液治療尋常型銀屑病的療效及對血清腫瘤壞死因子-α的影響進行了研究，其中對照組予復方甘草酸苷注射液靜脈滴注，配合維A酸乳膏+0.05%卡泊三醇軟膏外涂。試驗組在對照組的基礎上聯合溫陽和營、涼血化瘀法(方選黃芪桂枝五物湯加減)。結果顯示，治療4周后試驗組的總有效率明顯高于對照組；銀屑病皮損面積和嚴重程度指數評分和血清腫瘤壞死因子-α水平明顯低于對照組。提示溫陽和營兼涼血化瘀能有效緩解患者臨床癥狀，同時可有效降低血清腫瘤壞死因子-α水平。陶相宜等[24]以桂芍知母湯加減治療體虛歷節、風濕阻絡型關節病型銀屑病患者，結果顯示祛風除濕、通陽散寒方藥可明顯緩解患者皮疹及關節疼痛。張曉紅和顏志芳[25]總結了莊國康教授運用活血法治療斑塊型銀屑病經驗，指出瘀熱阻滯血脈是斑塊型銀屑病的主要病機，因此治療上以桃仁、紅花、丹參、雞血藤、三棱、莪術為活血兼清瘀熱的基礎方。對于病程較長、皮損肥厚，證屬肺衛被郁、瘀阻血脈者，再加炙麻黃、杏仁、生石膏、桂枝、生姜、白芷開通玄府，使氣血流通，從而因勢利導，驅邪外出，標本同治。羅磊等[26]總結了郭立中教授自擬桂枝方加減從表辨治風邪伏表，寒濕凝滯型銀屑病的經驗。該方去桂枝湯滋膩之藥，酌加健脾、燥濕、理氣之品，組方為桂枝20 g、生姜 30 g、炙甘草5 g、花椒10 g、白檀香15 g、艾葉10 g、白芷15 g、朱茯神15 g、蒼術15 g等，開表散邪、驅寒除濕、行氣活血。

2.5白癜風 白癜風是一種常見的后天色素性皮膚病，表現為局限性或泛發性皮膚黏膜色素完全脫失。多數學者認為，白癜風是一種多基因遺傳的AID，體液免疫和細胞免疫對黑素細胞的破壞在白癜風形成中起重要作用[27-29]。西醫多采用激素快速控制病情，聯合外治法改善癥狀。中醫認為，氣血失和、氣滯血瘀致肌膚失養是白癜風的基本病機。羅光浦等[30]認為，桂枝湯調和營衛之功效契合了白癜風營衛不和的病機，他們對134例氣血不和型白癜風患兒運用桂枝湯加味治療。其中，對照組采用0.03%他克莫司軟膏外涂，治療組在對照組的基礎上口服桂枝湯加味(桂枝5～10 g、白芍5～10 g、生姜4～10 g、甘草3～6 g、大棗4～10 g、白術6～10 g、茯苓8～15 g)治療。結果顯示，治療3個月后桂枝湯加味能促使白斑復色，并調節患兒的免疫狀況，進一步證實了桂枝湯調和營衛及祛邪抗邪的雙重功效。

2.6SLE SLE是一種多發于青年女性的累積多臟器的自身免疫性、炎癥性結締組織病，表現為面部皮疹及關節痛，血液系統、中樞神經系統和腎臟為主要受累器官[31]。西醫認為其病因不明，無根治方法，早診早治有望實現臨床完全緩解。中醫認為其起病于肌表血脈筋骨，由表入里，最終累及臟腑。中西醫結合治療SLE，不僅可減少激素用量，還可減少激素不良反應，穩定療效。杜偉哲等[32]總結了王慶國教授辨治SLE的思路與特色，基于SLE陰虛為本，瘀熱為標，伴痰濕火瘀的病機，王教授以調和營衛、益氣通痹、溫陽利水的黃芪桂枝五物湯治療長期使用激素出現陽虛為主的陰陽兩虛或純陽虛證的撤藥綜合征。這對于減輕激素累積的不良反應和糾正機體長期陰陽失衡狀態是有效策略。

2.7系統性硬化癥 系統性硬化癥是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性AID[33]。西醫無特效藥物，主要治療措施為抗纖維化、擴血管、免疫調節、免疫抑制和對癥處理。中醫認為血瘀貫穿在疾病全過程，故以活血化瘀為治療大法，同時兼顧養血、益氣、溫陽。徐夢等[34]總結了吳生元教授治療系統性硬化癥的經驗，吳教授認為該病的核心病機為血虛感寒、寒凝血瘀、脈絡阻滯,故治療上采用溫通經絡、活血化瘀之法。疾病初期，以當歸四逆湯加減散寒祛瘀通絡；病情進展期以身痛逐瘀湯合二陳湯活血化瘀、燥濕化痰，則痰瘀可蠲；后期病久傷正者，運用補中桂枝湯補益肝腎、益氣養血。補中桂枝湯是補中益氣湯與桂枝湯的合方，在桂枝湯調和營衛氣血、通經散寒的基礎上，以補中益氣湯益氣養血、健脾補中、升清降濁、調暢氣機而發揮扶正為主、兼以祛邪的功效。

2.8風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatica，PMR) PMR是一種與其他診斷明確的風濕性疾病、感染以及腫瘤無關的疼痛性疾病，常見于老年人，并伴紅細胞沉降率增快。該病以四肢及軀干近端肌肉疼痛為特點，常表現為頸、肩胛帶及骨盆帶肌中2個或2個以上部位的疼痛及僵硬[35]，屬于中醫“行痹”“肌痹”范疇。西醫主要使用非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等緩解癥狀和阻止潛在并發癥的發生。中醫認為，肝腎虧虛、氣滯血瘀、寒濕痹阻是PMR的主要病機，以溫經、祛風、散寒、除濕而通絡止痛。徐雯[36]將71例寒濕痹阻型PMR患者分為兩組，其中對照組采用小劑量糖皮質激素治療，治療組在對照組的基礎上聯合桂芍知母湯(桂枝15 g、白芍10 g、知母10 g、麻黃6 g、附子10 g、生姜5 g、甘草5 g等)加減治療。結果顯示，治療組的有效率高于治療組，炎癥指標、PMR評價指標和潑尼松總用量均低于對照組。本病系因年高者往往臟腑虛弱、氣血失養和營衛不調，導致易感外邪，寒凝經絡、郁久化熱、肌膚失養、阻滯故疼痛。因此,治療時應祛邪不忘扶正，緩慢圖之。

2.9自身免疫性甲狀腺疾病 自身免疫性甲狀腺疾病是在遺傳的基礎上，因感染、精神創傷等應激因素而誘發的一種器官特異性AID。其發生是遺傳、環境、免疫因素共同作用的結果。自身免疫性甲狀腺疾病包括毒性彌漫性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎、特發性黏液水腫和甲狀腺功能亢進等。黏液性水腫的中醫病機為氣滯水停，黃金元[37]應用疏肝理氣、溫陽利水的柴胡桂枝干姜湯治療黏液性水腫，結果顯示治療2個月后有效率為93.3%(28/30)，證實了通利三焦、氣行水亦行治法的有效性。而針對甲狀腺功能亢進患者普遍存在的情志不調、痰濕內結的病因病機，久病則陰盛陽衰的病理基礎，陽懷來運用加減桂枝甘草龍骨牡蠣湯調和營衛、溫通心陽、鎮靜安神治療因甲狀腺功能亢進而出現急躁易怒、心悸手抖、頸腫眼突的患者，屢獲良效[38]。趙風德[39]對陰虛火旺型和氣陰兩虛型甲狀腺功能亢進均治以桂枝湯加味(桂枝10 g、赤芍10 g、白芍10 g、生姜2片、大棗3枚、甘草10 g、黃芪20 g等)收效滿意，并提出桂枝是治療甲狀腺功能亢進的“必用之品”，因其尤能入肝膽、散遏抑、安驚悸、止奔豚，同時重用黃芪調整機體免疫功能。

3 小 結

桂枝湯及其類方、合方被臨床廣泛用于治療多種AID，其化裁靈活、寒溫并用、表里同治，且均以“桂枝-白芍”這一配伍結構為核心，兩者一陽一陰、一動一靜、調和營衛、陰陽、氣血，這是桂枝湯及其類方、合方調和營衛的基石，也是其被臨床廣泛用于調整陰陽、氣血、營衛和臟腑功能失調諸疾的理論基礎。AID雖種類繁多，病證復雜多變，但把握核心病機仍可異病同治。鄭欽安在《醫法圓通·桂枝湯圓通應用法》中指出：“桂枝湯一方，乃調和陰陽，徹上徹下，能內能外之方，非僅治仲景原文所論病條而已”，明確地將桂枝湯的應用范圍擴大[40]。桂枝湯及類方、合方治療AID秉承了中醫一以貫之的辨證論治、糾偏治病、調和陰陽思想。但目前桂枝湯及其類方、合方治療AID的臨床研究存在臨床試驗樣本量少、觀察周期短、缺乏對遠期療效和不良反應的評估等問題，未來應進行大樣本量、長期深入研究。