老年冠心病患者他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)特點(diǎn)及其誘發(fā)危險(xiǎn)因素

陸忠杰，李盼

(1.六安市中醫(yī)院靜配中心，安徽 六安 237006； 2.六安市人民醫(yī)院內(nèi)科，安徽 六安 237005)

冠心病是由冠狀動(dòng)脈狹窄病變引起的心肌缺血、缺氧壞死的心臟疾病。冠心病是發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，位居45歲以上男性死亡病因的第一位[1]。冠心病發(fā)病人群多以老年人為主，臨床表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難等，嚴(yán)重影響患者的生命健康及生活質(zhì)量[2]。目前，冠心病的治療多以降血脂類(lèi)藥物為主，最常見(jiàn)的為他汀類(lèi)藥物。他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)制是通過(guò)減少細(xì)胞中膽固醇的合成，降低血清膽固醇水平，從而達(dá)到降低血脂的目的[3]。有研究指出，他汀類(lèi)藥物可通過(guò)降低冠心病患者外周血脂蛋白水平，改善血管狹窄堵塞情況發(fā)揮降血脂作用，在臨床廣泛應(yīng)用[4]。然而，多數(shù)冠心病患者治療后會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，包括神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等[5]。有資料顯示，冠心病患者經(jīng)他汀類(lèi)藥物治療后同樣會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，其中以肌痛、肝酶升高及糖尿病、腎功能損傷等最為常見(jiàn)[6]。因此，明確老年冠心病患者服用他汀類(lèi)藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素并采取針對(duì)性干預(yù)措施，對(duì)冠心病患者的預(yù)防和治療具有重要意義。列線(xiàn)圖是一種可同時(shí)將多個(gè)危險(xiǎn)因素指標(biāo)納入一個(gè)帶有刻度的圖形內(nèi)的平面模型，常用于分析比較預(yù)測(cè)模型中各變量之間的關(guān)系，具有較高的應(yīng)用價(jià)值[7]。本研究主要分析老年冠心病患者使用他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)及其誘發(fā)的危險(xiǎn)因素，為降低他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 調(diào)取2015年1月至2019年12月六安市中醫(yī)院采用他汀類(lèi)藥物治療的632例冠心病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；一般資料信息詳盡。排除不符合不良反應(yīng)的案例。根據(jù)患者是否發(fā)生藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions,ADR)分為發(fā)生ADR組(165例)和未發(fā)生ADR組(467例)。

1.2方法 分析納入患者的一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、高血壓史、血脂異常、病程、基礎(chǔ)病種數(shù)、肝腎功能異常、糖尿病史、左主干病變、心肌梗死史、高劑量使用、聯(lián)合用藥、腦梗死史。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析，采用R(R3.6.0)軟件對(duì)篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立列線(xiàn)圖模型，并應(yīng)用非參數(shù)自助抽樣法(Bootstrap法)對(duì)列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行驗(yàn)證，計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)，繪制受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver operating characteristic curve，ROC曲線(xiàn))。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)特點(diǎn) 165例發(fā)生ADR的患者中不良反應(yīng)事件數(shù)為305件，根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生的部位分為肌肉毒性反應(yīng)、血糖上升及糖尿病、肝腎功能異常、腦卒中4類(lèi)。他汀類(lèi)藥物有4種：辛伐他汀40例，阿托伐他汀31例，瑞舒伐他汀78例，匹伐他汀16例。

2.2兩組基線(xiàn)資料比較 兩組患者性別、高血壓史、病程及心肌梗死史比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，發(fā)生ADR組年齡≥70歲、體質(zhì)指數(shù)≥23 kg/m2、血脂異常、基礎(chǔ)病種數(shù)≥3個(gè)、肝腎功能異常、糖尿病史、左主干病變、高劑量使用、聯(lián)合用藥、腦梗死史的比例高于未發(fā)生ADR組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.3多因素Logistic回歸分析結(jié)果 將老年冠心病患者是否發(fā)生不良反應(yīng)作為因變量，年齡(≥70歲=1，<70歲=0)、體質(zhì)指數(shù)(≥23 kg/m2=1，<23 kg/m2=0)、血脂異常(是=1，否=0)、基礎(chǔ)病種數(shù)(≥3個(gè)=1，<3個(gè)=0)、肝腎功能異常(是=1，否=0)、糖尿病(是=1，否=0)、左主干病變(是=1，否=0)、高劑量使用(是=1，否=0)、聯(lián)合用藥(是=1，否=0)、腦梗死史(是=1，否=0)作為自變量，納入Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：年齡≥70歲、基礎(chǔ)病種數(shù)≥3種、存在糖尿病史、高劑量使用、聯(lián)合用藥為老年冠心病患者使用他汀類(lèi)藥物發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.4預(yù)測(cè)老年冠心病患者使用他汀類(lèi)藥物發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)模型的建立與驗(yàn)證 基于篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)老年冠心病患者使用他汀類(lèi)藥物發(fā)生不良反應(yīng)的列線(xiàn)圖模型，見(jiàn)圖1。通過(guò)將建模集原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣800次后(Bootstrap法)對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。結(jié)果顯示：建模集和驗(yàn)證集的C-index指數(shù)分別為0.703和0.701，兩組的校正曲線(xiàn)均與標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)擬合較好，見(jiàn)圖2；建模集和驗(yàn)證集ROC曲線(xiàn)下面積分別為0.703(95%CI0.655～0.751)和0.701(95%CI0.652～0.750)，見(jiàn)圖3。

3 討 論

作為一種降脂藥物，他汀類(lèi)藥物因?qū)档脱迥懝檀妓骄哂歇?dú)特的療效而被廣泛用于冠心病患者的治療[8]。高齡是冠心病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)血脂異常也是內(nèi)分泌代謝紊亂的表現(xiàn)，因此積極地控脂是改善患者心腦血管預(yù)后的重要措施。他汀類(lèi)藥物是冠心病的二級(jí)預(yù)防藥物，在冠心病輔助治療中具有重要作用[9]。有報(bào)道指出，冠心病患者經(jīng)他汀類(lèi)藥物治療后，不良事件發(fā)生率約為30%，老年患者不良反應(yīng)發(fā)生率更高[10-11]。因此，分析老年冠心病患者發(fā)生他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的特點(diǎn)，明確其誘發(fā)因素并在早期給予干預(yù)措施對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。

2a：建模集；2b：驗(yàn)證集

ROC：受試者工作特征曲線(xiàn)；AUC：曲線(xiàn)下面積；3a：建模集；3b：驗(yàn)證集

本研究中因使用他汀類(lèi)藥物治療發(fā)生不良事件的患者165例，不良事件發(fā)生數(shù)305件，不良反應(yīng)主要有肌肉毒性、血糖指數(shù)異常、肝腎功能異常、出血性腦卒中4類(lèi)。他汀類(lèi)藥物的高劑量使用可增加肌肉毒性的發(fā)生率，罹患糖尿病的危險(xiǎn)性升高。有研究顯示，轉(zhuǎn)氨酶異常升高是他汀類(lèi)藥物治療心血管疾病的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[12-13]。他汀類(lèi)藥物的使用可引發(fā)肌肉不良反應(yīng)，包括接觸性疼痛、彌散性疼痛及肌無(wú)力等癥狀，同時(shí)會(huì)出現(xiàn)肌酸激酶升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)橫紋肌溶解癥[14]。該病癥進(jìn)一步導(dǎo)致肌紅蛋白進(jìn)入血液，增加腎臟負(fù)擔(dān)，造成腎功能障礙等一系列并發(fā)癥[15]。有資料顯示，老年冠心病患者不良反應(yīng)的發(fā)生與他汀類(lèi)藥物治療后血脂水平變化有關(guān)[16]。血清膽固醇水平降低導(dǎo)致肌酸激酶水平升高，發(fā)生機(jī)體組織病變，肌紅蛋白進(jìn)入血液、尿液致使肝腎功能異常等[17]。

本研究結(jié)果顯示，年齡≥70歲、基礎(chǔ)病種數(shù)≥3種、存在糖尿病史、高劑量使用、聯(lián)合用藥為老年冠心病患者使用他汀類(lèi)藥物發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。高齡一直被公認(rèn)是冠心病發(fā)生不良反應(yīng)事件的危險(xiǎn)因素之一，同時(shí)，基礎(chǔ)病種數(shù)伴隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸增加。多數(shù)老年患者因身體功能下降，常合并多種基礎(chǔ)疾病，包括高血壓、高血脂、糖尿病等基礎(chǔ)病癥[18]，合并基礎(chǔ)病越多，肝腎功能越差，極易發(fā)生藥效降低、藥物代謝緩慢等情況，導(dǎo)致他汀類(lèi)藥物治療后不良事件的發(fā)生率增加[19]。老年冠心病患者采用他汀類(lèi)藥物治療時(shí)，尤其是使用瑞舒伐他汀藥物治療會(huì)影響患者血糖指數(shù)的變化，進(jìn)一步演變?yōu)樘悄虿20]。有文獻(xiàn)報(bào)道，他汀類(lèi)藥物雖對(duì)冠心病的治療效果顯著，但可能會(huì)增加糖尿病的發(fā)生率[21]。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本相符，因此對(duì)于老年冠心病患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用他汀類(lèi)藥物。高劑量他汀類(lèi)藥物多用于冠心病病情較為嚴(yán)重或較為緊急的情況。有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物的使用劑量增加1倍，不良反應(yīng)的發(fā)生危險(xiǎn)增加5倍[22]。本研究中聯(lián)合用藥指他汀類(lèi)藥物聯(lián)合其他治療機(jī)制的藥物，當(dāng)兩種或多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，不同藥物在作用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生相互影響，可導(dǎo)致或增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。有研究報(bào)道，60%的不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物相互作用有關(guān)[23]。本研究構(gòu)建的列線(xiàn)圖模型可反映各危險(xiǎn)因素對(duì)老年冠心病他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的影響程度，具有使用方便、直觀連續(xù)的優(yōu)勢(shì)。醫(yī)務(wù)工作者可根據(jù)列線(xiàn)圖中各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，獲取各危險(xiǎn)因素的相應(yīng)賦分值，個(gè)體化預(yù)測(cè)老年冠心病患者他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。

綜上所述，針對(duì)老年冠心病患者使用他汀類(lèi)藥物產(chǎn)生的肌肉毒性反應(yīng)、血糖上升及糖尿病、肝腎功能異常、腦卒中等不良反應(yīng)，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)注意預(yù)防并多加重視。同時(shí)，基于上述獨(dú)立危險(xiǎn)因素可在早期進(jìn)行有效的防范和干預(yù)，從而減少他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，改善患者預(yù)后。