烏司他丁對具有肝硬化背景的原發性肝癌患者肝部分切除術圍術期免疫功能、炎癥因子、肝功能和疾病轉歸的影響▲

李 敏 許忠玲 勵 耀 蔡曉蘭

(1 江蘇省如皋市第四人民醫院，如皋市 226500，電子郵箱：3264838919@qq.com；2 南通大學附屬醫院麻醉科，江蘇省南通市 226001)

原發性肝癌(primary liver cancer，PLC)是消化系統最常見的惡性腫瘤，在我國東南沿海地區，肝炎后肝硬化繼發PLC的發病率較高[1]。在PLC的早中期，外科手術切除病灶是最直接和最有效的治療方法[2]。肝部分切除術對肝功能的損害較大，既往有肝硬化背景的患者，因肝功能長期慢性損害，肝部分切除術圍術期的死亡率會明顯升高[3]。烏司他丁是一種糖蛋白酶抑制劑，能穩定細胞溶酶體膜、保護肝臟功能，抑制心肌抑制因子和炎癥因子的表達，提高機體免疫功能，促進蛋白質合成代謝，改善機體的內環境[4]。近年來，我們在具有肝硬化背景的PLC肝部分切除術患者圍術期中使用烏司他丁輔助治療，取得良好療效?，F報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2018年1月至2019年12月南通大學附屬醫院和如皋市第四人民醫院收治的68例擇期行肝部分切除術的PLC患者作為研究對象，均具有肝硬化背景，其中在如皋市第四人民醫院收治的12例患者均由南通大學附屬醫院同一專家組協助手術。納入標準：經體格檢查、影像學檢查、病理學檢查，以及多學科會診確診為PLC；肝功能Child-Pugh分級A～B級；一般狀況良好，具有擇期行肝部分切除術的手術指征；患方對手術風險及本研究知情同意。排除標準：原發性肝癌或轉移性肝癌已經廣泛轉移者，肝硬化失代償期者，活動性肝炎者；心腦肺肝腎等重要臟器功能衰竭者；嚴重高血壓、糖尿病者；全身性感染性疾病、出血性疾病、免疫缺陷性疾病、認知功能障礙者。按照隨機數字表示法將患者分成觀察組和對照組，各34例。觀察組男性21例，女性13例；年齡45～60(53.8±3.4)歲；體重43～78(58.1±4.5)kg；肝硬化病史4～9(6.6±1.5)年；Child-Pugh分級A級20例，B級14例；腫瘤直徑3～6(4.5±1.2)cm；肝葉切除術22例，半肝切除術12例；肝切除30%～55%，平均(41.6±3.5)%；肝門阻斷時間25.1～46.8(38.1±4.2)min。對照組男性20例，女性14例；年齡45～59(53.5±3.1)歲；體重43～75(58.2±4.6)kg；肝硬化病史4～9(6.5±1.3)年；Child-Pugh分級A級21例，B級13例；腫瘤直徑3～6(4.5±1.1)cm；肝葉切除術22例，半肝切除術12例；肝切除30%～53%，平均(41.3±3.4)%；肝門阻斷時間24.7～46.4(37.8±4.1)min。兩組患者的一般資料比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，具可比性。本研究經如皋市第四人民醫院醫學倫理委員會批準(審批文號：2017003)。

1.2 方法 (1)對照組：常規術前準備，采用氣管插管全身麻醉。采取Pringle手法阻斷第一肝門，控制入肝血流；采用鉗夾法切斷肝切除病灶，褥式縫合殘端；嚴密止血后，予以合理引流。術后給予抗菌藥物防治感染、止血、保肝護肝、靜脈營養、維持水電解質平衡、對癥和支持等治療。(2)觀察組：在對照組的基礎上加用烏司他丁注射液(生產廠家：廣東天普醫藥；商品名：天普洛安；國藥準字：H19990134；規格：5萬U/支)輔助治療。術前3 d開始使用20萬U/kg的烏司他丁，用生理鹽水100 mL稀釋后靜脈滴注，2次/d。手術當日分別于氣管插管全身麻醉誘導開始時、術后2 h、術后6 h時，將烏司他丁以20萬U/kg的劑量，融入20 mL生理鹽水中稀釋后緩慢靜脈注射。術后第1天起以20萬U/kg的劑量，用100 mL生理鹽水稀釋后靜脈滴注，2次/d，術后使用5 d。

1.3 觀察指標 (1)相關生理指標：分別于術前和術后3 d、術后7 d時，檢測兩組患者的高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤細胞因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和可溶性IL-2受體(soluble IL-2 receptor,SIL-2R)等炎癥指標水平，CD4+、CD4+/CD8+比值、IgG和IgA等免疫細胞指標水平，以及ALT、AST、總膽紅素和總膽汁酸等肝功能水平。(2)疾病轉歸指標：觀察兩組患者的術中輸血量、圍術期死亡的發生率，肝腎功能損害、免疫功能低下等并發癥的發生率，惡心嘔吐、腹瀉、粒細胞減少、肝酶升高、血管炎等不良反應的發生率和術后住院時間等。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用成組設計兩樣本t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者手術前后炎癥指標的比較 術前兩組患者的hs-CRP、IL-6、TNF-α、SIL-2R水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；術后3 d和7 d時，觀察組的上述炎癥指標水平均低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1兩組患者手術前后炎癥指標水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者手術前后免疫指標水平的比較 術前兩組患者的CD4+、CD4+/CD8+比值、IgG、IgA等免疫指標水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；術后3 d和7 d時，觀察組的上述免疫指標水平均高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者手術前后免疫指標水平的比較(x±s)

2.3 兩組患者手術前后肝功能指標水平的比較 術前兩組患者的ALT、AST、總膽紅素和總膽汁酸水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；術后3 d和7 d時，觀察組的上述肝功能指標水平均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組手術前后肝功能指標水平的比較(x±s)

2.4 兩組患者疾病轉歸的比較 觀察組的術中輸血量和術后住院時間均少于對照組(均P<0.05)，但兩組的圍術期死亡、并發癥及不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組疾病轉歸指標的比較

3 討 論

江蘇省地處我國東部沿海地區，是慢性乙型肝炎的高發地區，肝炎后肝硬化繼發PLC的患病率較高；且受該地區飲食習慣、生活條件等影響，PLC的發病率一直位居全國前列[5]。肝癌是當前全球最常見的惡性腫瘤，發病率和死亡率逐年上升，臨床治療以手術為主[6]。在PLC的早中期和局灶性轉移性肝癌中，肝葉或肝段切除術是最有效的治療方法。肝硬化患者因肝功能長期慢性損害，機體內存在內毒素，加上在肝臟血流阻斷期間和再灌注損傷中也會產生較多的內毒素，對患者肝功能的損害尤為明顯，患者圍術期的死亡率顯著地升高[2]。在肝部分切除術中，由于肝臟血流的阻斷，肝組織細胞處于缺血缺氧的狀態，肝細胞的損害會加重；肝臟恢復再灌注后，大量的炎癥細胞被激活，導致氧自由基產生，炎癥介質釋放，對剩余的肝組織細胞產生較大的損害，使肝細胞再生功能降低、肝臟的儲備功能受破壞，肝功能進一步下降，一般在術后一周左右尤為明顯；手術創傷導致機體的內分泌系統功能異常和急性胰島素抵抗，加重機體的糖脂代謝紊亂，破壞機體的內環境穩態[7-8]。機體免疫力降低嚴重者可出現免疫功能的顯著降低，導致全身炎癥反應綜合征，甚至發生急性肝功能衰竭或多器官功能障礙綜合征，導致患者出現圍術期死亡[9]。

烏司他丁是從新鮮人尿中分離純化、提取的一種糖蛋白，其經靜脈注射后可迅速達到血藥峰濃度，隨后血漿濃度快速下降，主要分布在肝臟、腎臟、胰腺和肺組織中[10]。烏司他丁的消除半衰期約40 min，給藥6 h后以低分子代謝物從尿中排泄，連續給藥1周體內也未出現明顯的蓄積現象。有研究證實，烏司他丁作為一種糖蛋白酶抑制劑，術前預防性應用可以保護患者血小板功能，減少術中失血量，甚至避免輸異體血[11]。本研究結果顯示，觀察組的術中輸血量低于對照組，術后住院時間短于對照組(均P<0.05)，這提示采用烏司他丁輔助治療可以減輕低血容量給機體造成的再灌注損傷，以及異體輸血可能帶來的不良反應，促進患者術后康復。烏司他丁能下調細胞間黏附因子，抑制肝臟內的中性粒細胞聚集，減少炎癥遞質的釋放，減輕聯級反應，改善肝臟的血液循環異常狀態，清除氧自由基和內毒素，抑制氧化應激水平，減輕缺血再灌注誘發的炎癥反應[12-13]。本研究結果顯示，術后3 d和7 d時觀察組的hs-CRP、IL-6、TNF-α、SIL-2R等炎癥指標水平均于對照組(均P<0.05)，提示烏司他丁治療能有效地抑制機體炎癥反應。烏司他丁可改善機體的蛋白質代謝功能，促進組織攝取葡萄糖和增強機體利用葡萄糖的能力，減輕糖代謝紊亂的程度和持續時間，改善胰島素抵抗，抑制機體過氧化反應，增強機體的免疫功能[14-15]。本研究中，術后3 d和7 d時觀察組的CD4+、CD4+/CD8+值、IgG、IgA等免疫指標水平均高于對照組(均P<0.05)，提示采用烏司他丁輔助治療可以有效地改善機體的內環境穩態，減輕肝臟再灌注損傷程度，抑制炎癥過氧化反應對機體的損害?；颊邫C體炎癥反應水平的降低，有助于改善血管內皮細胞功能并保護肝細胞線粒體功能，使機體的免疫功能得到有效的調節，顯著地減輕肝功能的損害[16-17]。本研究中，術后3 d和7 d時觀察組的ALT、AST、總膽紅素和總膽汁酸等肝功能指標水平均低于對照組(均P<0.05)，這提示采用烏司他丁輔助治療可以有效地改善患者的肝臟功能。

有研究結果顯示，使用烏司他丁治療后會發生惡心嘔吐、皮疹等輕度不良反應(總發生率為11.8%)，未出現藥物過敏、粒細胞減少、藥物性肝腎功能損害等嚴重反應[18]。林子義等[19]的研究結果也顯示，烏司他丁的臨床用藥安全性和性價均較高。在本研究中，觀察組患者僅發生1例輕度皮疹及1例腹腔內感染，未出現明顯的消化道癥狀、粒細胞減少、靜脈炎和藥物過敏反應等嚴重不良反應，且兩組的圍術期死亡、并發癥及不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，提示烏司他丁輔助治療具有較高的安全性。

綜上所述，在具有肝硬化背景的肝部分切除術患者圍術期應用烏司他丁進行輔助治療，能顯著地抑制機體的炎癥反應，調節機體的免疫功能，改善患者的肝功能，促進機體的內環境穩定，改善疾病預后，且安全性高。