急性呼吸窘迫綜合征相關的遺傳因素研究進展

王靜然

【摘要】急性呼吸窘迫綜合征是由多種病因導致的危重癥醫學科常見病之一，涉及到復雜的病理生理過程，并非單一一種疾病，而是一種異質性很強的綜合征，目前對于ARDS的遺傳學機制尚未完全明了，導致ARDS的肺內因素及肺外因素的多樣性增加了遺傳易感性研究難度，該文就ARDS相關的遺傳因素與ARDS之間的關系進行綜述，以期為ARDS的診斷、治療及評估預后提供新的理論依據。

【關鍵詞】急性呼吸窘迫綜合征;細胞因子;遺傳多態性

【中圖分類號】R563.8 ? 【文獻標識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.12.202

急性呼吸窘迫綜合征（Acute respiratory distress syndrome， ARDS）是由多種病因導致的肺泡毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷引起的彌漫性肺間質及肺泡水腫，表現為進行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的毀滅性的臨床綜合征[1]。這種嚴重危及生命的情況可能由各種肺部（如重癥肺炎、吸入性肺炎）或非肺部（如敗血癥、胰腺炎、創傷）損傷引起，導致非心源性肺水腫的發展。目前ARDS的診斷是根據2012年提出的柏林定義，該定義彌補了先前歐美會議共識對ARDS認識的局限性。盡管目前對ARDS病理生理學及發病機制有一定程度的理解，治療有所進展，定義也有所修訂，但目前對該疾病有限的認識及診斷過程中存在的主觀因素仍給該病的診斷帶來一定程度的挑戰。且目前針對ARDS潛在病理生理學的臨床治療仍很匱乏[2]。黃金標準測試的缺乏導致ARDS的診斷及對其的研究都受到了極大的限制。ARDS并非是遺傳性疾病，而是一組異質性極強的臨床綜合征，目前并沒有發現直接導致ARDS發生的特定染色體及基因，但近幾年的研究表明，不同的個體發生ARDS的風險、疾病的嚴重程度及對治療干預的反應性均存在差異。大多數有高危因素的患者（例如患有肺炎、膿毒癥或嚴重創傷）并不會發展為ARDS，這表明包括遺傳因素在內的其他因素在該疾病的發病機制中起關鍵作用[3]。ARDS缺乏特異性的有效治療，有相同危險因素的患者，ARDS發生的概率也不盡相同。同時，相同危險因素的患者發生ARDS的病情嚴重程度、病情嚴重程度相似的患者對治療的敏感性以及預后都可能不完全相同。因此，從遺產因素的角度對ARDS的發生、早期識別及預后的判斷進行分析，為臨床干預提供理論依據。

1 ?白細胞介素17

白細胞介素-17（IL-17）是一種由記憶CD4 + T細胞激活后產生的促炎細胞因子，已被證明通過募集免疫細胞（如中性粒細胞和單核細胞）和誘導其他促炎因子而參與放大炎癥反應，目前已被證明在多種炎癥性疾病的發病機制中起重要作用[4]。Xie M[5]等人對210名患有ARDS的中國患者及210名被確定為高?；颊叩⒎茿RDS的個人進行病例對照研究發現，IL-17存在兩個功能性的單核苷酸多態性（包括rs2275913和rs8193036）與ARDS的發病風險及疾病的預后有關，表明IL-17的基因多態性可能作為預測ARDS風險和發展的生物標記物。與攜帶野生型GG基因型rs2275913的個體相比，AA純合子和GA雜合子個體不會發生急性呼吸窘迫綜合征，30天死亡率也較低。對于IL-17 rs8193036單核苷酸多態性，純合子TT基因型和雜合子CT基因型與急性呼吸窘迫綜合征易感性和30天死亡率風險增加相關（p<0.05）。此外，IL-17 rs2275913A等位基因攜帶者IL-17水平降低，而攜帶IL-17rs 8193036T等位基因的個體IL-17水平顯著升高（p<0.05）。研究結果表明IL-17 rs2275931 AA和GA基因型可能對ARDS的發生、發展具有保護作用，但IL-17 rs8193036 TT純合子及CT雜合子基因型個體可能存在ARDS易感性。丁琦[6]等人研究發現，35例ARDS患者血漿中IL-17水平明顯高于對照組健康人群，且IL-17的水平與疾病的嚴重程度呈正相關。表明IL-17可作為一種生物標志物用于ARDS的早期識別及診斷，但目前對IL-17的研究相對較少，需要更大樣本的臨床數據來證實IL-17對于ARDS的臨床意義，可否成為ARDS相關的生物標志物還有待研究。

2 ?白細胞介素10

白細胞介素10（IL-10）是一種重要的抗炎細胞因子，體內的IL-10由多種細胞分泌，對促炎細胞因子進行調節，例如白細胞介素1（IL-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等，以及對一氧化氮的合成、炎癥細胞的凋亡和巨噬細胞活化的抑制進行調節，同時可以促進其他抗炎分子的表達。其主要功能是終止和控制炎癥過程，編碼IL-10的基因位于1號染色體（1q 31–1q 32）[7]。IL-10啟動子多態性位點-1082 （-1082GG）的GG基因型與IL-10的增加相關。Gong MN[8]等人研究表明，對于具有明確ARDS危險因素的ICU患者的研究中，-1082GG基因型與ARDS相關，但僅在-1082GG基因型與年齡之間存在顯著相互作用。在ARDS患者中，發現IL-10 -1082GG基因型與疾病嚴重程度、器官功能障礙和死亡率之間存在顯著負相關性。但是，在非危重癥患者中，-1082GG基因型與膿毒癥嚴重程度和死亡率增加相關。因此，需進一步對IL-10-1082GG基因型與ARDS風險相關性進行研究。且該研究對于ARDS的定義是根據歐美會議共識，我們需要增加額外的研究或細化納入及排除標準來明確IL-10-1082GG基因型與ARDS的關系。Jin X[9]等人研究發現，在中國人群中，IL-10-1082 G/G基因型與ARDS的發展和死亡率呈負相關。在ARDS患者中，血漿中較高的IL-10濃度及支氣管肺泡灌洗液較低的IL-10濃度與死亡率呈正相關。在危重癥患者的研究中，發生器官衰竭患者的1082G/G基因型出現的頻率卻較健康對照組低，在已經確診的危重癥患者中，1082G/G基因型與疾病嚴重程度、器官功能障礙和死亡率顯著降低或降低趨勢相關。對于IL-10-1082G/A基因多態性的研究結果尚不一致，可能與研究人群是否為危重患者有關。IL-10的基因多態性可能與ARDS的發生及發展有關，進一步對該因素進行研究，使其可以多種方式應用于臨床，可以通過發現致病基因從而獲得靶向治療的思路，且可以進一步明確其致病機制，防止ARDS的發生。

3 ?白細胞介素8（IL-8）

白細胞介素8（IL-8）被認為是ARDS發病機制中重要的介質之一，可由白細胞細胞（單核細胞、T細胞、中性粒細胞和自然殺傷細胞）和非白細胞體細胞（內皮細胞、成纖維細胞和上皮細胞）產生。IL-8的產生并不是組成性的，而是由促炎細胞因子如白細胞介素1（IL-1）或腫瘤壞死因子（TNF）等誘導而產生。此外，IL-8還可以由細菌、細菌產物、病毒、病毒產物等誘導產生;環境因素也是誘導IL-8產生的原因[10]。Hildebrand[11]等人對創傷后ARDS患者的研究中發現，創傷后ARDS患者在整個研究期間內IL-8的血漿濃度處于較高水平，基因型IL-8-251A/A在整個研究期間表現出最高的血漿IL-8濃度，而基因型IL-8-251T/T則表現出最低的血漿IL-8濃度。上述研究證明了IL-8的血漿濃度是識別創傷后ARDS患者高危因素的可靠參數。IL-8-251A/T多態性的A等位基因與IL-8的產生增加有關。確定了IL-8-251A/T多態性和創傷后IL-8合成之間的聯系，這些多態性可能是發現創傷后ARDS患者高危因素的早期生物標志物，IL-8水平的升高與急性肺損傷的發生有關，且其持續升高預示著不良預后。我們需要更進一步的研究來闡述IL-8-251A/T多態性在ARDS發生發展中的作用。

目前對于ARDS基因多態性研究尚不成熟，現有的研究結果并不完全一致。缺乏特異的診斷標準對研究過程中的納入及排除標準造成了影響，且目前發表的關于ARDS相關遺傳因素的研究也多是針對單個人群的小樣本研究，研究結果差異大，缺乏代表性，需要增加研究樣本量同時擴大研究范圍來進一步明確ARDS相關的遺傳因素。從遺傳學的角度對ARDS進行更進一步研究，從基因層面認識ARDS，了解ARDS的發病相關的病理生理學機制，從而對其進行早期識別及預防，為ARDS的診斷及治療提供新的思路。

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