淺談血液制品全自動檢測的難點和應對方法

長期以來，血液制品因其特殊的理化性質，在包裝前的最后檢測環節基本上都是依賴人工目視檢測的——但在如今產業集中化的行業趨勢下，人工檢測法已經無法滿足于大規模量產和高效率檢測的要求，很多血液制品企業開始尋求全自動檢測設備以期替代傳統的人工檢測。本文將以目前血液制品的檢測要求為出發點，重點分析檢測過程中的難點，并對全球范圍內為數不多的、已被證實完全適用于此類產品的全自動檢測技術加以簡單介紹和推薦。

血液制品屬于生物制品范圍，主要指以健康人血漿為原料，采用生物學工藝或分離純化技術制備的生物活性制劑。主要分為三大類：人血白蛋白、人免疫球蛋白類和凝血因子類，其中凝血因子類產品種類最多。目前，我國除白蛋白和重組凝血因子類產品允許進口外，其他類型的血液制品只能在國內進行生產。以白蛋白為例，當前有40%的市場份額為國產供應，而進口供應則占到了60%。另一個現象也同樣值得關注，即市面上的血液制品主要來源于人體的天然成分。雖有部分廠商的研究方向為從植物中提取白蛋白，并已申請了相關技術專利，但至今為止，沒有一家從植物中提取白蛋白產品的公司能夠實現量產。

血液制品經歷了從產品供不應求、無限擴張以致于出現安全問題，到后來有關部門出面整頓，再次進入快速發展階段，目前已經進入成熟期，增速放緩。根據世界血漿蛋白治療協會（PPTA）下屬物料審查委員會（MRB）的數據統計，全球血液制品行業最早有102 家企業。由于世界范圍內產品安全事件的不斷升級，引起了各國政府的足夠重視，格局由此開始發生改變，在各國政府的嚴密監管和企業兼并重組的雙重歷練下，目前國外僅剩下不到20 家血液制品企業，而CSL Behring、Baxter、Grifols、Octapharma 等幾家大型企業的產品就占據了該行業市場份額的80%～85%。預計今后行業集中度將更為凸顯。與國外的情況類似，我國政策也在助推行業朝著集中化發展。作為準入壁壘較高的行業，經過了多年的整合后，國內血液制品集中化趨勢亦開始顯現。中生集團、上海萊士、華蘭生物、泰邦生物等企業逐漸成為行業龍頭。預估未來行業還會進一步整合，生產企業的數量在現有政策下只會越來越少。集中化生產必然會帶來產量的迅速擴張，隨之而來的必將是對更高效率的檢測解決方案的剛需。

那么血液制品的檢測包括哪些項目呢？血液制品的質量標準和檢測要求見表1［1］。紅框標識出來的3 個方面是目前人工和全自動檢測的主要適用領域。

表1 血液制品的質量標準和檢測要求

由于國內血液制品以白蛋白為主，占75%的市場份額，因此白蛋白產品是柯爾柏重點關注的待檢測產品。

目前國內用于白蛋白產品檢測的主要方法為人工檢測，而全自動設備檢測應用較少的主要原因是：白蛋白產品通常為黃色略黏稠的澄明液體，液體在震蕩（如灌裝）后很容易產生氣泡，氣泡在上升至液面前會在液體內部停留較長時間，這一現象會給全自動燈檢機的檢測帶來非常大的干擾——燈檢機可能會將氣泡誤識為顆粒物，從而引發誤剔。為降低氣泡干擾，企業通常會在常規的燈檢工藝流程前，將產品經灌裝滅菌暫存48 h，直到確認不會長菌后再進行人工檢測。另一種常用方法是將人血白蛋白、靜注人免疫球蛋白小心翻轉20 次，靜置2 min 進行脫氣處理，以消除氣泡影響［2］。在目前血漿來源有限且血液制品企業產能有限的形勢下，傳統的人工檢測雖然也能滿足企業的檢測要求，但是人工檢測存在以下諸多問題［3］：

●檢測人員視力不同，依據的準則不同，無統一標準；

●檢測人員易疲勞，易造成誤檢或漏檢；

●如果檢測人員出現情緒波動，很可能會造成漏檢、誤檢，工作態度和責任心同樣會影響到檢測結果；

●檢測工作是重復性強的工作，易產生疲勞，休息時間不足，也會對檢測結果造成影響。

隨著制藥設備技術的不斷突破和發展，國際制藥設備先鋒企業逐步攻克了血液制品全自動燈檢過程中的難點。其中在該領域一直處于領跑地位的柯爾柏早在幾年前就率先推出了專利的氣泡識別技術Bubble-X 和翻轉倒置檢測技術，并在與全球血液制品龍頭CSL Behring 的密切合作中，率先成功實現了在血液制品領域全自動檢測的重大突破，為中國血液制品行業早日全面實現全自動燈檢方案提供了寶貴的經驗。燈檢機常規照明與專利的Bubble-X照明的對比如圖1 所示。

圖1 燈檢機常規照明與專利的Bubble-X 照明對比

氣泡識別技術Bubble-X 能夠巧妙地利用光的折射原理，可靠地將氣泡與透明異物區分開來。其原理是燈檢機提供的3 種光源能呈現顆粒物不同的折射效果：普通的顆粒物會擋住光線，透明的顆粒物則會改變光的方向，氣泡與透明顆粒的折射成像結果相反，便于相機進行區分。這一專利技術的發明攻克了困擾業界多年的檢測難題。氣泡識別技術Bubble-X在用于檢測血液制品時，能夠可靠地實現高檢出率，并顯著降低誤剔率。針對粘稠狀的液體產品，柯爾柏的另一項技術也能很好地應對。西林瓶肩部、頸部或側壁的液滴容易對檢測造成干擾，使得膠塞缺陷無法得到檢測；安瓿瓶瓶肩和頭部藥液掛壁會對檢測形成干擾，使得部分用戶只得關閉側壁檢測工位。這樣會導致燈檢過程中的誤剔率明顯增加。針對此類問題，可在柯爾柏的全自動燈檢機上增加翻轉倒置模塊（如圖2 所示），利用翻轉倒置技術檢測膠塞，使容器的肩頸部充滿液體，且無液滴存在。隨著檢測角度的增大，對指定部位的檢測也會更準確，在特殊光照下可區分出膠塞內表面的氣泡和異物。看似簡單的翻轉，實則采用的是獨家真空柔性吸附和多組星輪360°完全無損的傳送來實現的，完全規避了傳統設備夾持被檢產品帶來的翻轉角度限制、外壁被劃傷以及磕碰等帶來的破瓶風險。

圖2 柯爾柏燈檢機上的翻轉倒置模塊

未來，產業集中化生產的趨勢將會加劇。在產量提升的同時，全自動檢測的需求將不斷增加；另外，如果從植物中提取白蛋白的技術成功實現量產，也將成為全自動燈檢技術應用的另一個契機。以目前血液制品行業的趨勢來看，隨著燈檢技術的日益完善和高產能的布局，未來全自動燈檢機的需求量必將有大幅度的飛躍。