合同制造商的黃金時代已經來臨

文/ Anke Geipel-Kern

隨著Covid-19 疫苗接種人數的不斷增多，疫苗的供應也宣布告急——制藥生廠商的生產鏈比以往任何時候都要復雜。合同制造商（CDMO）的機會已經到來。

我們必須將一項重要決策留給Bayer 的項目負責人：他們應該完美地抓住時機。就在Covid-19 疫苗極度緊缺之際，該公司發布了開始生產疫苗的公告。計劃在伍珀塔爾為尚未批準的Curevac 疫苗改建生產線的新聞，將Bayer 董事Stefan Oelrich 推上了新聞頭條。

大家幾乎已經忘記了該公司有關2022 年開始生產的附注。雖然這家總部位于勒沃庫森的公司，知道如何在細胞培養中進行重組蛋白的生產，但是在疫苗生產與合同生產方面的經驗甚少，甚至說完全沒有經驗也不為過，因為這些都不是伍珀塔爾工廠的核心競爭力。改建工作現已全面展開，Bayer 希望能在2021 年底前加入到德國疫苗生產商這支隊伍中來。

在阿姆斯特丹從事生物藥品生產的Wacker 公司

對合同制造商的需求比以往任何時候都要多

合同制造商的黃金時代已經到來。特別是，之前專注于研究并且只需要組織臨床批次生產的開發公司Biontech、Curevac 以及Moderna 都要依靠這些專家。

由于與Pfizer 的合作關系，Biontech 仍然處于相對舒適的境地。Pfizer 在圣路易斯和安多弗的生產基地生產質粒DNA，使其線性化并將其加工成活性物質mRNA。而Biontech 目前已在馬爾堡建立了屬于自己的疫苗生產工廠。

CMO 能力最強的國家排名

但是，制藥行業分析師Johanna Swanson 表示，根據市場研究機構Global Data 公布的行業報表，不僅小型公司需要依靠CDMO 的產能，大型公司也要依靠CDMO 的產能，其中就包括Astra Zeneca 和Johnson&Johnson。從市場研究機構的行業報表中了解到，制藥行業與合同制造商之間已經訂立了42 份合同。

截至2021 年3 月22 日，歐盟訂購的疫苗數量

合同制造商也非常緊缺

早在2020 年秋季，全球數據專家便測算出，全球的合同制造能力不足以應對商業化后的COVID-19 疫苗生產需求。如今這項預測已經得到了證實。其中，Astra Zeneca 公司因出現延期，無法及時交付承諾的疫苗劑量。不過其他公司也有著類似的問題，如Janssen Pharmaceutical 和Moderna曾不得不多次延期交付。

有關批準和疫苗接種劑量的數據和事實

到2021 年4 月底，歐盟已與Astra Zeneca（4 億劑）、Sanofi-GSK（3 億劑）、Johnson&Johnson（4 億劑）、Biontech-Pfizer（6 億劑）、Curevac（4.05 億劑）和Moderna（4.6 億劑）簽訂了合同。并且，歐盟委員會已經分別與Novavax（2 億劑）和Valneva（6000 萬劑）完成了購買疫苗的試探性會談。由于疫苗缺乏有效性導致生產出現了延誤，由Sanofi-GSK 生產的疫苗可能在2021 年第4 季度才能完成交付。

下列疫苗已經獲批：

● Biontech 和Pfizer（2020 年12 月21 日）；

● Moderna（2021 年1 月6 日）；

● Astra Zeneca（2021 年1 月29 日）；

● Janssen-Cilag、Johnson 以及Johnson（2021 年3 月11 日）。

來自Biontech、Pfizer、Moderna 和Astra Zeneca 的疫苗也均已在交付中。

僅有少數的合同制造商可以生產疫苗

活性成分的批量生產集中于一些合同制造商，例如，Catalent、Lonza、Wacker、Rentschler 以及印度血清研究所，都是生產Astra Zeneca 的Covishield 疫苗的著名疫苗生產商。由于市場需求很大，他們已經在與一些疫苗研發商開展合作。

Catalent 為Moderna 和Janssen Pharmaceutical 生產所需藥品。Lonza、Moderna 與Astra Zeneca 三家公司開展了合作。德國合同制造商Rentschler Biopharma、Biontech 和Curevac合作得非常愉快。除了為Curevac生產活性藥物成分（API）并將其純化外，Rentschler Biopharma還為位于美因茨的Biontech 提供灌裝技術方面的支持。Wacker 也在為多家公司生產產品，但只透露了Curevac 這家公司。Novartis將為Curevac 生產藥物，并為Biontech 和Pfizer 提供灌裝服務。

技術轉讓復雜，能夠勝任的廠家少之又少

發酵罐是Wacker 生物技術產品的核心所在

外包（即疫苗生產的技術轉讓）絕非易事。mRNA 活性成分技術是一項新技術，制造過程中僅在小規模下進行了測試，需要進一步地優化。因此，合同制造商首先必須具備專業的知識資質，并為此進行投資，以具備相應的生產能力。

沒有專業的技術人員，技術轉讓基本是不可能實現的。據內部人員稱，Bayer 迫切希望在工程、建筑、裝配和生產方面尋找專家，以擴大在伍珀塔爾工廠的疫苗生產規模。

在瑞士的Lonza，也能聽到類似的聲音。2020 年5 月，Moderna 和Lonza 簽署了為期10 年的合作協議，但隨即便出現了爭執。Lonza 才剛獲得了FDA的批準，可以開始進行第二階段的研究。但一開始時高昂的合作熱情便已所剩無幾。據瑞士媒體報道，Moderna 將交貨問題歸咎于Lonza。他們急切地希望能夠在Visp 找到100 名專業技術人員。

投資未來

Catalent、Wacker 和Rentschler 投資了大量資金，以擴大生產規模并為不斷變化的mRNA 疫苗做準備。

Wacker 和Rentschler 與Curevac 進行合作。當疫苗獲得批準時，他們都尚處于起步階段。自2021 年2 月以來，CVnCoV 一直處于EMA 的滾動審批流程中。

Wacker 的純化過程圖示

Warker 將在其阿姆斯特丹的工廠生產CVnCoV。該公司在這里運營著兩條發酵生產線和一條帶有一次性設備的生產線，以及用于將無菌溶液灌裝到小瓶中的“Fill-and-Finish”灌裝系統。該公司最近購買了Genopsis 的股份，因此獲得了大量用于開發和制造質粒DNA 的專業知識資質。如果沒有這些專業知識資質，則無法生產mRNA 疫苗。

減緩交付問題

Wacker 公司生物制藥業務部副總裁Guido Seidel 博士，在2021 年3 月的新聞發布會上表示：“一次性技術實際上是疫苗生產過程中的關鍵部分。目前，一次性包裝袋、連接器、閥門以及其他一些硬件都出現了緊缺。原因之一是其競爭對手下的訂單集中在了同一上游供應商。如此一來，交貨周期也從12 周增加到了40周。”

灌裝方面的問題比較容易解決，可以分配給更多的合同制造商來完成。許多合同制造商都有無菌灌裝的經驗。這也是灌裝容易實現外包的原因。

這是一個屬于合同制造商的黃金時代，雖然剛剛開始，但前景廣闊。據VfA 的一覽表顯示，還有20 多種其他潛在的Covid-19疫苗仍在研發中。而且，如果每年都需要重新接種疫苗，則必須建立起額外的生產能力。