米力農(nóng)治療新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓的Meta分析

劉欣 何海英 劉利軍 吳海煥

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是各種原因?qū)е碌男律鷥荷蠓窝茏枇Τ掷m(xù)升高，肺循環(huán)壓力超過(guò)體循環(huán)，胎兒型循環(huán)過(guò)渡至正?！俺扇恕毙脱h(huán)失敗，從而引起動(dòng)脈導(dǎo)管和（或）卵圓孔的血液右向左分流，最終出現(xiàn)嚴(yán)重和難以糾正的低氧血癥等癥狀的臨床綜合征。常見(jiàn)于過(guò)期兒、足月兒，其發(fā)生率約為2‰，病死率可達(dá)4%～33%[1]。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）是一類可以水解cAMP和cGMP中磷酸二酯鍵的酶，從而發(fā)揮抑制肺血管舒張功能。PDE3和PDE5兩種亞型在PPHN的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要[2]。米力農(nóng)是一種選擇性PDE3抑制劑，可以抑制肺血管平滑肌內(nèi)cAMP的降解，促進(jìn)鈣離子在肌漿網(wǎng)內(nèi)的吸收，進(jìn)而舒張肺血管，最終達(dá)到降低肺動(dòng)脈壓力的目的。2010年Bassler等[3]對(duì)米力農(nóng)治療新生兒PPHN進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，但當(dāng)時(shí)檢索文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且評(píng)價(jià)效果不確定。近年來(lái)，米力農(nóng)在新生兒PPHN中得到了廣泛應(yīng)用，本研究全面收集國(guó)內(nèi)外有關(guān)米力農(nóng)治療新生兒PPHN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），系統(tǒng)評(píng)價(jià)該藥物的療效和安全性，為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表過(guò)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCTs，需描述具體且正確的隨機(jī)方法，不限國(guó)家及地區(qū)，限定語(yǔ)種為中文和英文。（2）研究對(duì)象：診斷為PPHN的新生兒。診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①發(fā)紺常在生后24 h內(nèi)出現(xiàn)，吸氧后多不能緩解；②動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)口前（右上肢）與動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)口后（下肢）動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）差10～20 mmHg或經(jīng)皮血氧飽和度相差5%或以上（下肢＜右上肢），僅單純卵圓孔水平右向左分流，不出現(xiàn)上述氧分壓或氧飽和度差時(shí)也不能排除；③超聲診斷PPHN：肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）＞35 mmHg或＞2/3體循環(huán)收縮壓；或存在動(dòng)脈導(dǎo)管或卵圓孔水平的右向左分流。④除外氣胸及紫紺型先天性心臟病。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組：常規(guī)治療；米力農(nóng)組：米力農(nóng)（不限劑量及療程）+常規(guī)治療。兩組使用一氧化氮（NO）、機(jī)械通氣、血管活性藥物等常規(guī)治療方法一致。（4）至少包含一項(xiàng)本文設(shè)定的結(jié)局指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象合并先天性膈疝、先天性肺發(fā)育畸形等先天性疾病的文獻(xiàn)；（2）療效判斷標(biāo)準(zhǔn)不同、結(jié)局指標(biāo)不明確或與結(jié)局指標(biāo)相關(guān)原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；（3）對(duì)于同一研究或多中心研究重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

（1）治療效果：①治愈：發(fā)紺、氣促等臨床癥狀完全緩解，PASP＜30 mmHg，動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）>90%；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀有緩解，PASP下降水平＞10 mmHg，SaO2上升水平＞10%；③不滿足以上標(biāo)準(zhǔn)則為無(wú)效?？傆行?（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）機(jī)械通氣時(shí)間；（3）血?dú)夥治鲋笜?biāo)：SaO2的升高、PaO2的升高；（4）肺動(dòng)脈收縮壓的降低；（5）低血壓、心律失常等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 文獻(xiàn)檢索及資料提取

首先由本文第一、二作者各自獨(dú)立在PubMed、The Cochrane Library、Embase、SinoMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2020年9月1日。英文檢索詞為“milrinone、Corotrope、Win47203、pulmonary hypertension、persistent pulmonary hypertension、pulmonary artery hypertension 、PPHN、newborn、infant”。中文檢索詞為“米力農(nóng)、持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓、新生兒”。再對(duì)檢索的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和資料提取，有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)通過(guò)與第三、四作者商議決定是否納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良后Jadad評(píng)分[5]對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，1～3分為低質(zhì)量，4～6分為高質(zhì)量。同時(shí)使用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估文獻(xiàn)的質(zhì)量。先由第一、二作者獨(dú)自評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，意見(jiàn)有分歧時(shí)，再通過(guò)與第三、四作者商議決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用國(guó)際Cochrane圖書(shū)館官網(wǎng)提供下載的Revman 5.3應(yīng)用軟件進(jìn)行系統(tǒng)分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)首先進(jìn)行，異質(zhì)性評(píng)價(jià)使用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1，I2＜0.5提示異質(zhì)性較小，應(yīng)考慮使用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）。反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model）。數(shù)據(jù)為分類變量，合并統(tǒng)計(jì)量使用比值比（OR）表示，連續(xù)變量用均數(shù)差（MD）表示。所有系統(tǒng)分析計(jì)算出P值和95%可信區(qū)間（95% CI），P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者均使用森林圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和納入研究的基本特征

初步檢索獲得中、英文文獻(xiàn)304篇，其中中文文獻(xiàn)130篇，英文文獻(xiàn)174篇，閱讀標(biāo)題和摘要，排除綜述、重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)241篇，仔細(xì)閱讀全文，排除合并先天性疾病、非RCT、未報(bào)告具體隨機(jī)方法的文獻(xiàn)54篇，最終納入9篇文獻(xiàn)，均來(lái)源于國(guó)內(nèi)研究，合計(jì)920例新生兒，其中米力農(nóng)組460例，對(duì)照組460例。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的9篇文獻(xiàn)均描述了具體的隨機(jī)方法，均無(wú)失訪及退出，但9篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，且不清楚是否采用盲法，故9篇文獻(xiàn)改良Jadad評(píng)分均為4分。Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1。對(duì)分配隱藏、研究對(duì)象及方案實(shí)施者盲法、結(jié)果測(cè)量值盲法風(fēng)險(xiǎn)大部分均不清楚或較高，對(duì)選擇性報(bào)告、其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)大部分均較低或不清楚。

圖1 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率的比較 共7項(xiàng)研究[6-8，11-14]對(duì)治療有效率進(jìn)行比較。結(jié)果顯示米力農(nóng)組治療有效率顯著高于對(duì)照組（91.7% vs. 73.1%），兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝1.25，95% CI：1.15～1.36，P＜0.000 01）。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組治療有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 機(jī)械通氣時(shí)間的比較 共4項(xiàng)研究[7-10]對(duì)機(jī)械通氣時(shí)間進(jìn)行比較。結(jié)果顯示米力農(nóng)組機(jī)械通氣時(shí)間明顯短于對(duì)照組（MD＝-23.65，95% CI：-35.09～-12.21，P＜0.001）。

2.3.3 血氧飽和度的升高 共5項(xiàng)研究[6，8，11-13]對(duì)血氧飽和度的升高水平進(jìn)行比較。結(jié)果顯示米力農(nóng)組血氧飽和度升高水平明顯優(yōu)于對(duì)照組（MD＝11.30，95% CI：3.86～18.74，P＝0.003）。

2.3.4 氧分壓的升高 共4項(xiàng)研究[6，8，11-12]對(duì)氧分壓的升高水平進(jìn)行比較。結(jié)果顯示米力農(nóng)組氧分壓升高水平顯著優(yōu)于對(duì)照組（MD＝9.40，95% CI：2.33～16.46，P＝0.009）。

2.3.5 肺動(dòng)脈收縮壓的降低 共6項(xiàng)研究[7-11，13]對(duì)肺動(dòng)脈收縮壓的降低進(jìn)行比較。結(jié)果顯示米力農(nóng)組相比于對(duì)照組肺動(dòng)脈收縮壓降低的更明顯（MD＝-10.35，95% CI：-13.24～-7.47， P＜0.000 01）。

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 共3項(xiàng)研究[6，12，14]對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生進(jìn)行比較。米力農(nóng)組（共109例患兒）均未發(fā)生任何不良反應(yīng)。

3 討論

盡管近年來(lái)在新生兒PPHN的管理方面取得了很多進(jìn)展，但該病的死亡率和不良神經(jīng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。本研究在制定嚴(yán)格納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，充分考慮到文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的影響，只納入描述具體且正確隨機(jī)方法的研究，最終包括9項(xiàng)RCTs。Meta分析結(jié)果顯示：（1）在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用米力農(nóng)可以顯著提高治療有效率，減少機(jī)械通氣時(shí)間，這與其可以降低肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓力的機(jī)制有關(guān)[15]。（2）米力農(nóng)組可有效改善PPHN患兒的血?dú)夥治鲋笜?biāo)，特別是在升高血氧飽和度和氧分壓方面有明顯優(yōu)勢(shì)，這與McNamara等[16]回顧性研究結(jié)論一致。（3）與常規(guī)治療相比，加用米力農(nóng)可以更好的降低患兒肺動(dòng)脈壓力，這與Giaccone等[17]的研究結(jié)論一致。（4）本研究納入的有關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率的3項(xiàng)RCTs[6，12，14]，米力農(nóng)均為靜脈給藥，109例米力農(nóng)組患兒均未出現(xiàn)低血壓、心律失常等不良反應(yīng)，說(shuō)明米力農(nóng)治療新生兒PPHN具有良好的安全性，這與Samiee等[18]研究結(jié)論不一致，分析其原因可能是由于納入的3項(xiàng)RCTs隨訪時(shí)間均較短。Bednarczyk等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)靜脈給藥后可使外周血管阻力下降，不利于右心灌注。目前臨床有研究開(kāi)始嘗試霧化吸入米力農(nóng)，趙旭晶[20]已證實(shí)米力農(nóng)霧化吸入與靜脈滴注對(duì)PPHN具有同等的治療效果，且前者更安全。今后的研究需更加關(guān)注米力農(nóng)不同給藥方式及其長(zhǎng)期安全性。

本Meta分析的局限性：（1）符合標(biāo)準(zhǔn)的9項(xiàng)RCTs，沒(méi)有國(guó)外研究，均為中文文獻(xiàn)，雖然限定了具體的隨機(jī)方法，但均未提及是否實(shí)施分配隱藏，且未說(shuō)明是否對(duì)研究對(duì)象、臨床醫(yī)師及結(jié)局測(cè)量者實(shí)施盲法，使得納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量不高，這也是本文除了治療有效率以外其他幾個(gè)療效指標(biāo)異質(zhì)性較高的主要原因。（2）納入的研究治療時(shí)間普遍較短，無(wú)法監(jiān)測(cè)米力農(nóng)長(zhǎng)期安全性。（3）納入的9項(xiàng)RCTs中患兒的年齡各不相同，可能對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，本Meta分析顯示，米力農(nóng)可以提高新生兒PPHN的治療有效率，減少機(jī)械通氣時(shí)間，升高血氧飽和度和氧分壓以及降低肺動(dòng)脈收縮壓。但是由于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量有限，且受限于現(xiàn)有研究的隨訪時(shí)間，米力農(nóng)治療新生兒PPHN的安全性尚不明確，因此，今后仍需要進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量、長(zhǎng)期的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)去證實(shí)。