結腸癌根治術后生長抑素與化療聯合應用的效果

楊連營,趙鑫（天津市寶坻區人民醫院,天津 301800）

結腸癌是發生于結腸部位的一種常見的消化道惡性腫瘤，結直腸癌根治術后5年生存率在50%-70%[1]。目前，結腸癌治療方法仍強調根治性切除手術聯合常規術后化療的綜合治療，但化療藥物的毒副作用嚴重破壞腫瘤患者的免疫功能，不利于患者的康復和預后[2]。FOLFOX6方案（聯合奧沙利鉑、亞葉酸鈣與5-FU）是目前晚期結直腸癌一線化療方案，能夠有效緩解患者病癥，預防術后復發、轉移，延長生命周期[3]。但在FOLFOX6化療方案實施過程中，多數患者極易產生毒副反應，長期化療更會加重患者身體痛苦。生長抑素是14個氨基酸殘基組成的多肽，具有較強的抗腫瘤活性，對多種生理機能均具有抑制作用，并且可通過調節垂體激素分泌間接影響免疫系統，也可直接作用于免疫系統。因此，生長抑素在腹腔鏡結腸癌術后化療過程中，可起到較大的輔助治療作用。本研究將生長抑素輔助FOLFOX6方案應用于腹腔鏡結腸癌術后化療過程中，有利于患者免疫力的提高及預后，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2011年8月-2012年12月我院接收的76例腹腔鏡結腸癌術后患者，將其按照隨機數字表法分為兩組，對照組（38例）應用FOLFOX6化療方案，觀察組（38例）應用生長抑素輔助FOLFOX6化療方案。其中對照組男21例，女17例，年齡30-80歲，平均年齡（63.15±4.28）歲，其中腫瘤位置：右半結腸癌25例，左半結腸癌13例；腫瘤分化程度：高中分化腺癌27例，低分化腺癌11例；腫瘤TNM分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期27例；觀察組男20例，女18例，年齡32-78歲，平均年齡（62.87±5.03）歲，其中腫瘤位置：右半結腸癌24例，左半結腸癌14例；腫瘤分化程度：高中分化腺癌26例，低分化腺癌12例；腫瘤TNM分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期29例。對比兩組患者性別、年齡、腫瘤位置等一般臨床資料，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①所有患者術后均經病理學檢查證實為根治性Ⅱ期或Ⅲ期結腸癌；②肝腎功能良好可以耐受化療；③腹腔鏡結腸癌術后病理學評估需行輔助化療；④符合醫學倫理學要求，且患者及家屬已自愿簽署知情同意書。排除標準：①Ⅰ或Ⅳ期結腸癌患者；②未能行腹腔鏡結腸癌術者；③術前接受新輔助化療、放療者；④合并心、肺、肝、腎或血液系統疾病；⑤有化療禁忌者；⑥依從性差，不配合治療者。

1.2 化療方法 對照組采用FOLFOX6化療方案：奧沙利鉑85mg/m2靜脈輸注2h，d1；亞葉酸鈣200mg/m2靜脈輸注2h，d1；5-FU 400mg/m2推注，d1；然后5-FU 2400mg/m2持續輸注46h，d1。每2周重復治療直至疾病進展或出現不可耐受毒性，持續8-12個周期。化療時間為6個月。觀察組在對照組基礎上采用經靜脈微泵輸入生長抑素3mg+0.9%生理鹽水48mL，控制微泵輸入速度為4mL/h，q12h，維持24h，持續時間為72h。化療時間為6個月。

1.3 觀察指標 ①生存質量：采用Karnofsky功能狀態評分標準（Karnofsky Performance Score，KSP）[4]評定所有患者化療結束后一般體力狀態，改善：KPS評分提高≥10分，降低：KPS評分降低≥10分，穩定：KPS評分提高＜10分或KPS評分降低＜10分。②免疫功能：比較兩組化療前、化療6個月后部分免疫指標，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。③外周血細胞水平：比較兩組化療前、化療6個月后外周血白細胞（white blood cell，WBC）、紅細胞（red blood cell，RBC）、血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）及血小板（platelet，PLT）水平。④生存率：以電話、門診復查、住院檢查治療等方式對所有患者的生存情況進行隨訪，包括血常規、腫瘤指標等，視情況進行B超檢查或者CT檢查，隨訪時間由手術之日至術后0.5-5年，無失訪病例。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0軟件分析本研究涉及數據，計量資料采用（±s）表示，組內及組間比較采用t檢驗；采用n(%)表示計數資料，組間比較用卡方檢驗，當P＜0.05時，差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 比較化療6個月后兩組生存質量 觀察組總改善率81.58%顯著高于對照組的47.37%（P＜0.05）。

2.2 比較兩組化療前、化療6個月后部分免疫指標 化療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無統計學意義(P＞0.05)；化療6個月后觀察組CD4+、CD4+/CD8+與化療前相比明顯上升（P＜0.05），對照組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+與化療前相比則明顯下降（P＜0.05），化療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對照組（P＜0.05），詳見表1。

表1 癥狀改善及住院時間比較（±s）

表1 癥狀改善及住院時間比較（±s）

2.3 比較兩組化療前、化療6個月后外周血細胞水平 化療前兩組外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量比較差異無統計學意義（P＞0.05）；化療6個月后觀察組外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量與化療前相比無明顯下降（P＞0.05），對照組外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量與化療前相比則明顯下降（P＜0.05），且顯著低于觀察組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組化療前、化療6個月后外周血細胞水平比較（±s）

表2 兩組化療前、化療6個月后外周血細胞水平比較（±s）

注：與組內化療前相比，*P＜0.05。

2.4 比較無病生存率 化療治療1年后觀察組無病生存率為97.37%，對照組為84.21%；化療治療3年后觀察組無病生存率為81.58%，對照組為60.53%；化療治療5年后觀察組無病生存率為63.16%，對照組為44.74%。觀察組無病生存率均高于對照組，且化療1年后、3年后觀察組無病生存率與對照組相比差異顯著（P＜0.05），兩組患者的生存曲線圖見圖1。

圖1 生存曲線圖

3 討論

隨著飲食結構與生活習慣的不斷改變，結腸癌發病率與病死率逐年遞增，它也是目前最常見的惡性腫瘤疾病之一。因結腸癌早期癥狀較為隱匿，造成多數患者在病情發展至中晚期階段時才確診，錯失最佳的早期治療機會。結腸癌中晚期患者癌轉移發生率非常高，手術治療不能保證清除全部癌細胞，臨床建議術后配合常規化療以減少復發的可能。腹腔鏡手術因其具有切口小、創傷小、出血少、切口感染率低、并發癥發生情況少等優勢在臨床上已經得到普遍應用。有研究報道[5]，結直腸癌患者術中腹腔脫落癌細胞的存在是術后復發的主要原因。為進一步改善預后，可應用生長抑素及其類似藥物輔助術后化療，生長抑素及其類似藥物可降低內臟器官血流，抑制炎癥反應，有利于加快患者術后恢復。此外生長抑素對結腸癌細胞的增殖具有較強的抑制作用，誘導癌癥細胞凋亡，有效抑制結腸癌生長[6]。

結腸癌術后輔助化療的價值已經得到公認，但是化療過程產生毒副作用會直接影響腹腔鏡結腸癌術后療效與患者的生活質量，結腸癌術后選擇安全有效的化療方案格外重要[7]。FOLFOX6化療方案較其他化療方案的毒副作用低，安全性高，因此患者耐受性強，是目前結腸癌術后化療較為理想的治療措施[8]。此化療方案一定程度可減輕病痛，對患者日常基本生活能力的恢復具有積極作用，有利于延長患者生命周期。由于結腸癌術后患者身體虛弱，免疫力差，多數患者在化療過程中會出現不適，再加上藥物的刺激，易產生毒副反應，主要表現為消化道異常反應，血小板與白細胞減少以及神經毒性，致使患者出現嘔吐、貧血、脫發等臨床癥狀[9]。若長期接受化療，還會不斷加重身體痛苦，甚至加速患者死亡[10]。FOLFOX6方案中，周期特異性細胞毒性藥物5-FU發揮核心作用，屬嘧啶類抗代謝藥物，在體內可轉化為5F-dUMP，競爭性抑制胸苷酸合成酶，阻礙DNA合成[11]。5-FU作用于細胞DNA合成期，抗腫瘤效果與作用時間成正比，但其不足之處是易被二氫嘧啶脫氫酶降解進而快速失活，因此在體內生物半衰期較短[12]。FOLFOX6方案中亞葉酸鈣可明顯增強5-FU生物活性，加強并延長5-FU對胸苷酸合成酶的競爭性抑制，是5-FU代謝調節物[13]。亞葉酸鈣本身并無抗癌活性，但可為組織提供大量外源性的CH2FH4，加強對TS抑制，阻礙DNA合成，從而增強5-FU的生物活性，提高抗腫瘤效果[14]。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物的代表，具有高效、低毒的特性，聯合5-FU對腫瘤細胞有明顯的協同抑制作用。奧沙利鉑的藥理特性同其他鉑類藥物相似，均以DNA為靶點，損傷DNA、阻斷DNA復制，造成細胞毒性作用，導致腫瘤細胞死亡[15]。奧沙利鉑與5-FU聯用形成互補抑制，破壞DNA的結構與功能，產生協同效果。

生長抑素是人工合成的環狀十四氨基酸肽，其與天然生長抑素在化學結構和作用機理上完全相同。生長抑素具有較好的抑制作用，同時調節人體多種激素的分泌，抗腫瘤活性良好，能夠阻滯腫瘤細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制細胞外因子合成與分泌并拮抗其促進腫瘤生長，抑制腫瘤血管生成等[16]。在抑制腫瘤作用方面，生長抑素能直接和間接通過應答細胞膜上具有特異性的生長抑素受體，抑制腫瘤生長增殖[17]。在結腸癌術后綜合治療中應用效果良好，能夠抑制結腸癌細胞增殖，加快癌癥細胞凋亡。生長抑素對胃蛋白酶、胃酸、胃泌素的釋放及胰腺的內外分泌有抑制作用，可減少內臟器官的血流，緩解炎癥，又不影響體循環動脈血壓的變化，有利于加快患者術后恢復[18]。本研究結果顯示，觀察組總改善率顯著高于對照組，提示生長抑素輔助可增強FOLFOX6化療方案對結腸癌細胞的抑制作用，延長腹腔鏡結腸癌術后患者生存期；化療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對照組，提示生長抑素輔助FOLFOX6化療方案，能夠減少炎性反應，增強機體防御功能，明顯提高機體免疫力。生長抑素能活化T細胞，對T細胞亞群有選擇性增殖作用，促使患者機體免疫狀態恢復正常，說明生長抑素輔助化療可保護患者免疫功能。對照組外周血WBC、RBC、Hb及PLT含量顯著低于觀察組，說明生長抑素有利于下降的血細胞水平恢復正常，調節細胞代謝，改善微循環，保證化療進行；化療后不同時間觀察組無病生存率均高于對照組，且化療1年后、3年后觀察組無病生存率與對照組相比差異顯著，說明生長抑素輔助FOLFOX6化療方案可降低化療副作用，利于提高患者生活質量，減少腫瘤復發。

綜上所述，生長抑素輔助FOLFOX6化療方案有利于提高腹腔鏡結腸癌術后患者的免疫功能并改善其預后，提高有效率，降低腫瘤復發。