布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入治療小兒毛細(xì)支氣管炎療效及其對轉(zhuǎn)錄因子FOXP3表達(dá)的影響

蔣煒，湯德海，邵家龍

毛細(xì)支氣管炎好發(fā)于2歲以下的嬰幼兒，是兒科常見的呼吸系統(tǒng)疾病，以喘息、呼吸氣促及三凹征為主要臨床特點(diǎn)，可通過飛沫和接觸傳播，引起局部流行[1]。患兒病后若不及時(shí)治療，可引發(fā)黏膜下充血水腫，毛細(xì)支氣管腔狹窄、堵塞，導(dǎo)致肺氣腫和肺不張，炎癥累及肺泡，出現(xiàn)呼吸功能障礙，嚴(yán)重威脅患兒生命[2]。目前臨床尚無特異性治療方法，仍以抗病毒、止咳、平喘等綜合治療為主要原則，療效常不甚理想。而霧化治療是利用氣體射流原理，使藥物成為微小霧懸浮，形成氣霧劑進(jìn)行呼吸道濕化，可輔助藥物吸附強(qiáng)化療效[3]。布地奈德和特布他林是臨床治療小兒毛細(xì)支氣管炎的常用藥，可有效抑制炎癥反應(yīng)，改善肺通換氣功能，二者聯(lián)合使用或可起到協(xié)同效果，強(qiáng)化療效[4-5]。因此，筆者針對合肥市第八人民醫(yī)院收治的部分小兒毛細(xì)支氣管炎患兒采用布地奈德混懸液聯(lián)合特布他林霧化液吸入治療，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，選擇2018年1月至2019年12月合肥市第八人民醫(yī)院門診收治的80例毛細(xì)支氣管炎患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患兒年齡≤2歲；(2)X線片觀察到肺紋理增強(qiáng)和肺部陰影，符合《實(shí)用兒科學(xué)》[6]中小兒毛細(xì)支氣管炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)患兒家屬獲悉實(shí)驗(yàn)?zāi)康募皟?nèi)容，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他嚴(yán)重疾病；(2)既往喘息史、哮喘史；(3)已出現(xiàn)呼吸衰竭、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥；(4)對本研究藥物過敏。按隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為觀察組和對照組，各40例。觀察組中男25例，女15例；年齡(14.58±4.42)個(gè)月，年齡范圍4～22個(gè)月；病程(7.27±2.08)d，病程范圍2～18 d。對照組中男22例，女18例；年齡(16.24±5.15)個(gè)月，年齡范圍3～24個(gè)月；病程(7.05±1.88)d，病程范圍2～16 d。2組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 治療方法 2組患兒均給予止咳、化痰、吸氧、抗病毒等常規(guī)治療。對照組給予特布他林霧化治療，特布他林(澳大利亞AstraZeneca AB公司，H20030642)給藥劑量為5 mg/次，以生理鹽水稀釋至5 ml，采用PARI junior BOY038空氣壓縮泵(德國百瑞公司)通過面罩加壓霧化吸入，15～20 min/次，3次/d。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合布地奈德混懸液霧化治療，布地奈德(澳大利亞 AstraZeneca Pty Ltd公司，H20090902)給藥劑量為1.0 mg/次，霧化吸入治療方式同對照組，均為15～20 min/次，3次/d。2組患兒均持續(xù)治療7 d，且接受相同的綜合性護(hù)理，保持病房內(nèi)溫濕度適宜。

1.3 觀察指標(biāo) (1)評價(jià)臨床療效。痊愈：治療后患兒咳嗽、喘息等癥狀體征消失，肺部聽診無異常，肺功能顯著改善；好轉(zhuǎn)：治療后癥狀體征有所減輕，肺部功能改善；無效：治療后仍有明顯癥狀癥狀，無減輕，肺部聽診有異常。總有效=痊愈+好轉(zhuǎn)。(2)記錄并比較2組患兒癥狀、體征消失時(shí)間。(3)抽取治療前后患兒晨間空腹外周靜脈血，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及免疫球蛋白(IgE)水平，試劑盒購自上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司。(4)采用肺功能檢測儀測定治療前后的肺功能指標(biāo)變化，包括一秒用力呼吸容積(FEV1)、一秒用力呼吸容積/用力肺活量(FEV1/FVC)及最大呼氣峰流速(PEF)。(5)取治療前后靜脈血，采用RNA提取和反轉(zhuǎn)錄試劑盒反轉(zhuǎn)錄出cDNA第一鏈，熒光定量PCR檢測FOXP3基因表達(dá)，以2-△Ct評估表達(dá)水平；采用FACS Calibur流式細(xì)胞儀(美國BD公司)檢測Treg細(xì)胞比率。(6)觀察不良反應(yīng)情況，評價(jià)治療安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較行t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 觀察組療效有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組毛細(xì)支氣管炎患兒臨床療效比較(例)

2.2 癥狀、體征消失時(shí)間比較 觀察組患兒癥狀、體征消失時(shí)間均顯著早于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 觀察組與對照組毛細(xì)支氣管炎患兒癥狀、體征消失時(shí)間比較(d，x±s)

2.3 治療前后炎癥介質(zhì)水平比較 治療前2組炎癥介質(zhì)水平比較無顯著差異(P>0.05)；治療后觀察組IL-8、TNF-α、IgE水平均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 觀察組與對照組毛細(xì)支氣管炎患兒治療前后炎癥介質(zhì)水平比較(x±s，每組n=40)

2.4 治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前2組肺功能指標(biāo)比較無顯著差異(P>0.05)；治療后觀察組FEV1、FEV1/FVC、PEF指標(biāo)均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 觀察組與對照組毛細(xì)支氣管炎患兒治療前后肺功能指標(biāo)比較(x±s，每組n=40)

2.5 治療前后FOXP3基因表達(dá)、Treg細(xì)胞比率比較 治療前2組FOXP3基因表達(dá)、Treg細(xì)胞比率比較無顯著差異(P>0.05)；治療后觀察組FOXP3基因表達(dá)、Treg細(xì)胞比率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 觀察組與對照組毛細(xì)支氣管炎患兒治療前后FOXP3基因表達(dá)、Treg細(xì)胞比率比較(x±s，每組n=40)

2.6 安全性評價(jià) 2組患兒均未出現(xiàn)震顫、心律失常、強(qiáng)制性痙攣等嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅觀察組出現(xiàn)1例過敏性皮疹，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，安全性尚可。

3 討論

小兒毛細(xì)支氣管炎發(fā)病是由呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒等多種病毒感染導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病早期便可出現(xiàn)明顯發(fā)作性喘憋癥狀，隨病情進(jìn)展可致呼吸衰竭、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥[7]。相關(guān)研究報(bào)道，近年來小兒毛細(xì)支氣管炎發(fā)病率和死亡率均呈明顯上升趨勢[8]，針對該病治療的研究刻不容緩。有研究發(fā)現(xiàn)，小兒毛細(xì)支氣管炎的發(fā)病及病情進(jìn)展與嬰幼兒特殊的支氣管解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)，患兒多年齡不足2歲，支氣管平滑肌尚未發(fā)育成熟，病情進(jìn)展中出現(xiàn)的氣道阻塞表現(xiàn)并非是單純由支氣管痙攣引起的，這一病理過程中可能與炎癥細(xì)胞浸潤、氣道黏膜水腫、氣道炎癥反應(yīng)等多方面因素有關(guān)[9-10]。在臨床治療中結(jié)合抗感染治療可有效抑制氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)分泌，從而起到改善氣道高反應(yīng)性，提高臨床療效的作用。

特布他林是一種支氣管舒張劑，可選擇性激動(dòng)β2-受體，提高支氣管細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，舒張支氣管平滑肌，抑制內(nèi)源性致痙攣物質(zhì)的釋放及內(nèi)源性介質(zhì)誘發(fā)的細(xì)胞水腫，進(jìn)而抑制呼吸道高反應(yīng)性，同時(shí)還具有促進(jìn)黏膜纖毛擺動(dòng)，提高支氣管黏膜纖毛上皮廓清能力和呼吸道順應(yīng)性的作用[11-12]。由于全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，故臨床多不主張全身用藥，尤其對于年齡較小的患兒，多項(xiàng)報(bào)道顯示局部吸入激素治療是一種療效確切的治療方法[13-14]。霧化吸入是指利用不同裝置霧化器將藥物分解成直徑極小的粒子，通過慣性、重力沉降和布朗運(yùn)動(dòng)來到達(dá)用藥部位，從而被人體吸收。通過霧化吸入后，藥物不會被破壞，不增加氣道阻力，可直接到達(dá)器官和肺部發(fā)揮藥效，快速改善黏膜水腫和肺通氣功能[15]。而布地奈德是抗炎、抗過敏作用較強(qiáng)的糖皮質(zhì)激素，生物獲得性低，耐受性好，副作用小，常用于哮喘的臨床治療，可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和溶酶體膜穩(wěn)定性，減少炎癥介質(zhì)的釋放，緩解氣道炎癥，還具有抗組織胺作用，減少組胺類介質(zhì)的活性，抑制支氣管收縮物質(zhì)的合成與釋放，從而控制平滑肌收縮[16]。已有研究指出，布地奈德混懸液聯(lián)合特布他林霧化液治療或可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)激素受體敏感性[17]。

本研究中，觀察組有效率顯著高于對照組，癥狀、體征消失時(shí)間均顯著早于對照組；治療后觀察組IL-8、TNF-α、IgE水平均顯著低于對照組，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC、PEF指標(biāo)均顯著高于對照組，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]基本一致，均認(rèn)為布地奈德混懸液聯(lián)合特布他林霧化液療效明顯，作用迅速，可幫助緩解患兒病情，抑制氣道炎癥反應(yīng)，改善肺部通換氣功能。Treg是維持機(jī)體免疫平衡的CD4+T細(xì)胞亞群成員，可抑制促炎因子的釋放，對維持免疫耐受和免疫系統(tǒng)穩(wěn)定性具有至關(guān)重要的作用。FOXP3基因是調(diào)控CD4+T細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵蛋白，F(xiàn)OXP3基因表達(dá)降低往往提示免疫調(diào)控異常[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組FOXP3基因表達(dá)、Treg細(xì)胞比率均顯著高于對照組，提示可明顯增強(qiáng)患兒機(jī)體免疫功能，且2組患兒均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性尚可。但霧化吸入治療過程中霧滴可能會帶入細(xì)菌進(jìn)入肺泡，需要注意避免呼吸道交叉感染，每次使用前必須嚴(yán)格消毒霧化器，不使用時(shí)確保無液體殘留，加強(qiáng)口、鼻、咽部位的衛(wèi)生護(hù)理。

綜上所述，布地奈德混懸液聯(lián)合特布他林霧化液治療小兒毛細(xì)支氣管炎給藥方便，療效明顯，可迅速改善患兒的臨床癥狀、體征，控制氣道炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)肺部功能和免疫功能，值得推廣使用。