糖尿病認識障礙狀況及相關因素研究進展

趙偉偉，李劍波，周海平

隨著社會經濟的快速發展和人口老齡化嚴重，糖尿病發病率不斷上升，對患者身心和家庭產生嚴重影響[1]。糖尿病屬于胰島素分泌異常所引起的代謝性疾病，發病率呈上升趨勢[2]，且糖尿病腎病發病率高達40%[3]。有研究證明，糖尿病、糖尿病并發癥和合并癥會對大腦代謝、結構和功能產生影響，進而引發認知功能障礙，是認知功能障礙的獨立危險因素之一，糖尿病患者比正常人更易發生認知障礙[4-6]。認知功能障礙是由于大腦認知區域受損導致記憶力、思維、理解力等方面下降，進而降低日常生活及交往能力，當認知障礙對生活造成嚴重影響，即為癡呆。認知功能障礙是由于人體多巴胺傳遞效率降低，影響額葉紋狀體系統的注意力、記憶力、想象力等，進而導致認知功能障礙，一般癥狀為記憶力下降、學習能力衰退、注意力分散、運動協調力不足[7]。雖然目前關于糖尿病認知功能障礙的影響因素研究較多，但其發生機制尚不明確，普遍認為是多種因素共同作用的結果。并且治療糖尿病認知障礙的藥物較少。本文通過糖尿病并發癥、糖代謝、胰島素抵抗、藥物使用、年齡等方面對糖尿病認知障礙做綜述。

1 糖尿病認知障礙的發病因素

1.1 糖尿病合并癥

1.1.1 高血壓 糖尿病作為一種較常見的疾病，常常伴隨諸多并發癥，如高血壓、高血脂、腦血栓、腦動脈硬化、心血管疾病等。高血壓是糖尿病患者患心血管疾病的危險因素，其認知障礙發生的風險是無高血壓患者的3.6倍[5]。甘旭光等[8]研究表明，同時患糖尿病和高血壓患者更易造成認知障礙。另有研究表明，糖尿病伴高血壓患者的認知能力比無高血壓患者低，可能由于高血壓導致的毛細血管病變或腦動脈粥樣硬化，影響腦代謝、灌注，致使神經元細胞變性甚至死亡[9-10]。

1.1.2 高血脂 高血脂是糖尿病另一類較常見的并發癥，由于糖尿病患者體內糖代謝紊亂，減少高密度脂蛋白量(highdensitylipoprotein，HDL)，HDL能清除體內多余膽固醇保護血管，而膽固醇的升高加劇β淀粉樣蛋白(β-amyloidpeptide，Aβ)的生成、堆積，最終對神經系統產生損害，造成認知障礙[11]。

1.2 糖尿病并發癥

1.2.1 糖尿病酮癥酸中毒及高滲性糖尿病昏迷 常見的糖尿病并發癥包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性糖尿病昏迷，兩者嚴重影響糖尿病患者正常代謝，導致神經系統缺血、缺氧嚴重，使神經元發生不可逆損傷失去生物學功能，造成認知障礙，且認知功能障礙的風險隨著出現酮癥酸中毒次數的增多而加劇。

1.2.2 血流病變 2型糖尿病可造成大血管病變，引發腦動脈硬化、動脈鈣化等，造成腦部缺血、缺氧及動力學改變，最終影響認知功能[10]。有研究指出，糖尿病伴認知障礙患者的最大頸動脈內膜中層厚度(intima-mediathickness，IMT)高于僅患糖尿病患者，表明腦動脈硬化能顯著影響認知功能的正常發揮，且腦血流量隨著動脈硬化程度加重不斷減少，最終導致腦部嚴重缺血、缺氧，損傷認知功能[8]。腎病也是糖尿病常見并發癥之一。有研究表明，糖尿病伴腎臟疾病患者的腦白質病變范圍隨著尿蛋白水平的升高而擴大，腦灰質不斷減少，認知和反應能力不斷降低[12]。視網膜病變導致外界對患者刺激量減少，可能是糖尿病伴視網膜患者認知能力下降的主要原因[13]。

1.3 糖代謝

高血糖會促進腦內晚期糖基化終產物(advancedglycationendproducts，AGEs)以及Aβ的生成，而AGEs對中樞神經具有很強的毒性，不僅能抑制神經傳導，而且能使神經遞質受體遭受破壞，導致血管內皮功能紊亂、腦微血管變窄及腦血流量減少，進而誘發認知障礙。此外，高血糖亦可能通過多元醇和己糖胺途徑，促進氧化應激反應，損壞血管或直接作用于神經系統，引發神經退行性疾病[10]。長期高血糖使AGEs在血管壁不斷堆積，進而影響內源一氧化氮的合成，削弱血管擴張功能，腦血流量的降低造成腦部認知區如海馬、顳上回等功能障礙。高血糖亦可通過線粒體釋放的細胞色素C的激活作用，使凋亡相關蛋白激活，促使神經元凋亡，進而引發認知障礙[1,8,14]。

使用降糖藥物可能導致糖尿病患者體內胰島素降解酶核酸變化，使血液循環的胰島素水平升高，降低血糖，引發低血糖。由于大腦唯一能量來源是葡萄糖，當血糖水平較低時，大腦供能不足，可使大腦海馬區神經元發生不可逆損傷，致使認知功能受損，嚴重危害生命[5]。長時間低血糖會降低患者對低血糖的敏感性，出現無癥狀低血糖，進而加速認知功能損傷。前瞻性研究發現，在2型糖尿病患者中，癡呆的風險隨著低血糖發病次數增加不斷升高，而Bauduceau[15]認為癡呆或輕度認知障礙患者由于不能正確應對低血糖，會使低血糖發病幾率隨著癡呆風險而升高。但也有研究表明低血糖和認知功能間無相關性[16]，可能是因為研究選取的民族、樣本量和隨訪時間不同。

此外，有研究指出內皮細胞在血糖波動大的培養液中的凋亡率比恒定高糖培養液高，可能是血糖波動通過影響大腦局部血流，造成血管內皮損傷，加速粥樣硬化進展，也可能是因為血糖波動使超氧化物大量產生，損傷神經元，降低認知能力[17]。

1.4 胰島素抵抗

適量胰島素不僅能保障神經元的生長和生存，也可調節腦組織葡萄糖代謝，對腦細胞的神經遞質有重要作用。既往研究發現，在2型糖尿病患者和癡呆患者體內均存在胰島素抵抗[18]，造成機體分泌大量胰島素，嚴重影響胰島素正常生物學功能。

Aβ是β淀粉樣蛋白前體經加工而成，沉積于細胞基質的過量Aβ對神經具有很強的毒性作用，能破壞血腦屏障和微血管循環。有研究表明，2型糖尿病體內存在大量炎癥因子，如白細胞介素6(interleukin-6)IL-6、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)能促進Aβ的沉積，進而導致微管相關蛋白(tau蛋白)嚴重磷酸化、腦部認知區受損[6]。胰島素降解酶能同時作用于胰島素和Aβ，而當發生胰島素抵抗時，兩者可能存在競爭關系，使得Aβ降解受限，造Aβ沉積，使得神經細胞過早凋亡并損壞神經突觸傳遞功能，導致認知障礙[5,10]。正常情況下，胰島素由絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶通路使糖原合酶激酶磷酸化失去活性，減少Aβ生成量，同時Aβ由細胞膜系統排出細胞，減少細胞內沉積，而胰島素抵抗使信號傳導異常，導致Aβ積增，危害神經系統導致認知障礙[10]。此外，胰島素抵抗也能由上述通路促使tau蛋白磷酸化加重，使其形成神經纖維纏結，導致神經細胞退行性變化或凋亡，引發認知障礙。

在糖尿病伴癡呆患者體內存在的胰島素受體使高血糖癥代謝發生障礙，激活叉頭轉錄因子(FOXO)和絲氨酸-蘇氨酸激酶通路，增加活性氧自由基生成，并降低抗氧化酶的活性，而氧化作用使線粒體核酸和內質網功能發生障礙，使內質網堆積有毒脂質，影響神經元細胞的生存及正常功能的發揮，導致認知發生障礙;胰島素抵抗通過使胰島素受體表達降低，影響突觸GluN2B和GluA1磷酸化水平，降低突觸可塑性并損傷記憶。而且，胰島素抵抗不僅能使胰島素樣生長因子水平下降，而且對腦源性神經營養因子表達水平也產生影響，致使認知發生障礙[14,19]。而當采取對抗胰島素抵抗措施后，能有效改善2型糖尿病患者大腦海馬體積的縮小[20]。

1.5 年齡

多項研究表明，年齡和認知能力具有明顯相關性，是發生認知障礙的危險因素之一[21-22]。癡呆大多發生于67歲左右，每增加5歲，發病率增加1倍，年齡是老年2型糖尿病患者認知功能障礙的獨立危險因素之一[4]。大腦神經隨著年齡增長逐漸退化，老年癡呆人群的大腦經常同時出現血管性和神經退行性改變、損傷，而小血管疾病也可能是導致認知功能障礙或癡呆的潛在機制。隨年齡增長，糖尿病患者發生癡呆風險顯著高于無糖尿病患者，可能是因為隨著年齡增長，糖尿病患者合并大血管及微血管病變的概率增加，而血管病變與認知功能障礙密切相關。

2 糖尿病認知障礙的藥物治療

2.1 二甲雙胍

前提蛋白裂解酶1(BACE1)在阿爾茨海默病的發病過程中發揮著重要作用，是體內主要的β-分泌酶，能夠特異性結合、催化淀粉樣蛋白前體水解為Aβ。二甲雙胍通過降低BACE1蛋白的表達水平，從而減少Aβ沉積，改進胰島素抵抗，進而緩解糖尿病認知功能障礙，減少阿爾茨海默病的發生[23]。有研究認為，服用二甲雙胍年限越長，患糖尿病認知功能障礙的幾率越低[1，24]。

2.2 辛伐他汀

辛伐他汀作為他丁類藥物之一，不僅能通過激活相關通路發揮免疫調節作用，而且能通過影響細胞氧化應激改善認知功能[25]，對阿爾茲海默癥有明顯療效[26]。張和偉等[27]在研究辛伐他汀對糖尿病小鼠影響中指出，高糖刺激通過雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/p70S6K核糖體蛋白激酶(p70S6K)信號通路，加劇tau磷酸化，使用辛伐他汀治療糖尿病大鼠后，海馬組織神經元結構有所完善，且tau磷酸化得到緩解，說明辛伐他汀能夠阻礙mTOR/p70S6K信號通路，發揮抗氧化作用。但也有人表明辛伐他汀能通過激活mTOR/p70S6K信號通路，緩解認知障礙[28]。有關辛伐他汀作用于認知障礙的機制尚不明確，有待進一步探討。

3 展望

隨著社會快速發展和人類生活方式的改變，2型糖尿病發病率呈逐年上升趨勢，并向年輕化發展，而糖尿病常引起認知障礙，給患者日常生活帶來不便。影響2型糖尿病認知障礙的因子眾多，且發病機制不明確，有待進一步研究。為防止糖尿病致認知障礙的發生，不僅要合理健康飲食，還應加強鍛煉，持有積極心態。