普外科膿毒癥患者血清新喋呤水平與臨床預后的關系

周皓嵐，付英，黃元慶

(巴中市中醫院，1.普外科；2.重癥醫學科，四川 巴中 636000)

全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是由外科感染、燒傷、手術損傷、胰腺炎等各種原因誘發的臨床危重狀態，膿毒癥指由感染引起的SIRS，是導致感染和重癥患者死亡的主要原因，其發率呈逐年上升趨勢[1]。內毒素介導的單核巨噬細胞系統激活以及由此釋放的白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)是膿毒性休克發病機制的關鍵環節。單核/巨噬細胞是創傷、休克、敗血癥后機體內環境平衡的強有力的保護細胞，可通過攝取和殺傷，釋放大量參與宿主防御機制的介質發揮作用。因此，監測巨噬細胞釋放的特異性生物蛋白可以了解機體免疫狀態，并為制定治療策略及預測并發癥提供參考信息。新喋呤是一種蝶啶衍生物，被認為是細胞免疫的生化標志物，在膿毒癥、手術和嚴重創傷患者中由單核巨噬細胞釋放到血漿中，血清新喋呤水平升高可以說明手術創傷引起免疫反應和單核細胞的激活。外科術前血清新喋呤高水平增高及術后長時期高水平并持續上升也與術后并發膿毒癥有關。本研究通過檢測普外科感染病人血清新喋呤水平，借以探討其對判斷膿毒癥患者預后的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年8月巴中市中醫醫院普外科收治的174例感染患者為研究對象。其中男性98例，女性76例；平均年齡(53.8±10.5)歲。按是否患膿毒癥分為膿毒癥組(n=73)和非膿毒癥組(n=101)。膿毒癥的診斷參照標準參照專家共識，膿毒癥嚴重程度的評估用SOFA評分[2]。排除標準：(1)既往有嚴重肝、腎功能不全、慢性呼吸衰竭；(2)急性胰腺炎；(3)嚴重開放性腹部損傷。兩組患者性別、年齡、是否手術治療、感染原發部位及合并癥等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 標本采集 患者入院采靜脈血送常規及生化檢查。因感染入院者以入院時標本所測值納入分析。若入院時未確診感染，住院后確診或住院后出現感染以確診感染時的血標本所測值納入分析。

1.2.2 指標檢測 包括白細胞(WBC)、中性粒細胞(NEU)、血小板(PLT)、血糖、淀粉酶、白蛋白(ALB)、血鈣、C反應蛋白(CRP)、谷丙轉氨酶(ALT)、血肌酐(Src)、尿素氮(BUN)、新喋呤。其中，新喋呤水平采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清中，試劑盒由上海朗頓生物科技有限公司提供，操作按說明書進行；其余指標采用血生化檢測儀檢測。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者血常規及生化指標比較

膿毒癥組WBC、NEU、血糖、Src、ALT、CRP、PCT及新喋呤水平高于非農毒血癥組(P<0.05)；兩組患者其余指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者血常規及生化指標的比較

2.2 新喋呤與血常規、生化指標及臨床指標的相關性

相關分析顯示，兩組患者血清新喋呤水平與WBC、NEU、Src、CRP、和PCT呈正相關(P<0.05)，且膿毒癥組患者血清新喋呤水平與SOFA呈正相關(P<0.05)，非膿毒血癥組患者血清新喋呤水平與Scr、CRP呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 新喋呤與血常規、生化指標及臨床指標的相關性

2.3 血清新喋呤水平對膿毒癥患者死亡的預測價值

73例膿毒癥組患者中死亡39例(53.4%)。ROC曲線分析顯示，血清新喋呤水平預測死亡的曲線下面積AUC為0.688(P=0.023)。以Youden指數最大值選擇截斷值為83.1 nmol/L，敏感性和特異性分別為81.4%和82.3%，陽性預測值和陰性預測值分別為70.2%和73.5%。

2.4 膿毒癥患者中不同血清新喋呤水平死亡率比較

以83.1 nmol/L為截斷值，將膿毒癥組患者分為<83.1nmol/L組(n=45)和≥83.1 nmol/L組(n=28)。Kaplan-Meier顯示，血清新喋呤水平≥83.1 nmol/L組住院死亡率高于<83.1 nmol/L組，Log-rank檢驗示兩條生存曲線差異有統計學意義(χ2=4.064，P=0.044)。見圖1。

2.5 膿毒癥組患者死亡危險因素的COX回歸分析

經Kaplan-Meier篩選，年齡≥60歲、新喋呤≥83.1 nmol/L、Scr≥110 μmol/L、PCT≥8.7 μg/L、SOFA≥3為與膿毒癥死亡有關的因素。COX回歸分析顯示，年齡≥60歲(r=2.236，P=0.038)、新喋呤≥83.1 nmol/L(r=3.464，P=0.017)及SOFA≥3(r=3.793，P=0.014)是膿毒癥死亡的獨立危險因素。見表4。

表4 膿毒癥組患者死亡危險因素的COX回歸分析

3 討論

膿毒癥發病率約占所有住院患者的2.26%[1]。本研究顯示，普外科感染患者膿毒癥發生率約為42.0%，應引起足夠重視。膿毒癥是全世界范圍內導致患者死亡的主要原因之一，其發病機制復雜，本質是宿主對感染的全身反應失調，免疫系統中激活核因子κB和中性粒細胞觸發促炎和抗炎介質的釋放[3]。本研究通過對比發現，膿毒癥組在WBC、NEU、血糖、ALT、CRP、PCT及新喋呤水平等方面均高于非膿毒癥的感染患者(P<0.05)，表明膿毒癥患者機體內嚴重的炎癥反應甚至器官受損(腎臟)，及早識別并提前干預尤為重要。

新喋呤由單核巨噬細胞在機體免疫反應過程中釋放，被認為是細胞免疫激活的標志。既往研究[4]認為，新喋呤可用于輔助診斷早期細菌感染，將細菌感染的患者從系統性炎癥或非感染性疾病中區別出來。臨床研究[5]顯示，感染性疾病患者血清新喋呤水平明顯升高。此外，新喋呤還能反應疾病嚴重程度，有研究顯示，在新型冠狀病毒感染[6]、原發性硬化性膽管炎[7]、神經系統感染[8]等多種疾病中，血清新喋呤水平與疾病嚴重程度呈正相關。在ICU患者中，新喋呤水平與APACHEⅡ評分呈正相關[9]；在新生兒中，新喋呤水平與膿毒嚴重程度呈正相關[10]。因此，本研究設想血清新喋呤水平能反應膿毒癥的病情嚴重程度及預后。本研究顯示，在所有感染患者和膿毒癥患者中，血清新喋呤水平與WBC、NEU、CRP、Scr和PCT呈正相關，在膿毒癥患者中血清新喋呤水平還與SOFA呈正相關，說明對于血清新喋呤能反應患者機體的炎癥水平，也能反應腎臟受損和臨床病情嚴重程度。新喋呤作為免疫反應的調節因子，不僅在感染或膿毒患者中表達增加，在心力衰竭和骨折患者中亦明顯增高，而且與是患者死亡的預測因素[11]。此外，在非膿毒癥的感染患者中，新喋呤水平與WBC、NEU和PCT無統計學意義的相關性，進一步說明其水平增高主要與重癥患者的炎癥反應和器官受損傷相關。

對膿毒癥組患者進一步分析顯示，膿毒癥住院30 d內死亡率為53.4%，高于其他報道[12-14]，可能與患者基礎病因、診治水平、合并癥、經濟水平等多種因素有關。本研究均為普外科患者，膿毒癥組76.7%接受過手術治療，是導致死亡率較高的原因。ROC曲線分析提示，膿毒癥患者血清新喋呤水平是與死亡率相關，可于預測死亡風險，截斷值為83.1 nmol/L，特異性和敏感性分別81.4%和82.3%。Zhang等[15]研究顯示，血清新喋呤水平對急性胰腺炎住院死亡具在預測價值，AUC為0.94，敏感性和特異性分別為77.78%和95.83%，且隨著時間延長這些指標的準確性持續增加。

本研究還顯示，新喋呤≥83.1 nmol/L組30 d內累計生存率低于<83.1 nmol/L組(P<0.05)。回歸分析顯示，新喋呤≥83.1 nmol/L是膿毒癥死亡的獨立危險因素，說明新喋呤有望成為評估膿毒癥疾病死亡風險的一項指標。

綜上，普外科感染患者中，血清新呤水平在膿毒癥患者中明顯增高，且與炎癥反應、腎臟受損及臨床病情嚴重程度呈正相關。血清新呤水平≥83.1 nmol/L是膿毒癥患者住院30 d死亡的獨立危險因素。本研究不足之處：由于經費的限制，僅以一次采樣的結果評價血清新喋呤對膿毒血癥預后的影響。動態隨訪血清水平的變化可能具有更高的臨床價值。