應用初診鼻咽癌磁共振成像結構化報告數據建立鼻咽癌復發預測模型

王曉怡，謝輝，周健，崔春艷，劉立志

(中山大學腫瘤防治中心影像科，廣東 廣州 510060)

鼻咽癌是具有地方流行特性的頭頸惡性腫瘤，在我國華南地區高發[1]。復發是調強放療時代鼻咽癌主要的治療失敗模式之一，10%～15%的鼻咽癌患者在治療后出現局部-區域淋巴結復發[2]。盡管可以采用搶救性的調強放療進行救治，復發鼻咽癌仍存在出現并發癥的高危風險[3]。及時通過治療、隨訪發現早期復發，并進行手術切除或接受調強放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)，可以提高復發鼻咽癌的治療滿意度[4-5]。在治療前能準確預測鼻咽癌患者是否會在治療后出現復發，并基于此制定患者的治療后個體化隨訪決策，如存在復發高危風險的病人可在治療后縮短復查間隔時間等，對提高鼻咽癌預后有重要的幫助。采用結構化格式、標準化術語、前后一致的組織結構書寫的影像學報告被稱為結構化報告。與文本式報告相比，結構化報告能夠提供完善、規范化的信息，提高影像報告的可讀性，為臨床決策的制定提供了準確的信息，提高外科醫生的滿意度[6-8]。結構化報告的一致性及完整性更高，對大數據的收集以及計算機的輔助治療決策有至關重要的幫助[9-11]。此外，結構化報告也被證實可較好的預測腫瘤預后[12]。本研究嘗試構建鼻咽癌患者的治療前磁共振成像(MRI)的結構化報告，并利用從鼻咽癌患者的結構化報告數據構建鼻咽癌復發的預測模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，獲得中山大學腫瘤防治中心審查委員會的批準(倫理批號：B2019-222-01)，免簽知情同意書。收集2010年1月至2013年1月本中心3 814例鼻咽癌患者篩選入組，納入標準：(1)經病理診斷為鼻咽癌；(2)沒有遠處轉移；(3)根據治療指南接受了全程根治性調強放療(intensity modulated radiotherapy，IMRT)；(4)身體其他部位沒有原發腫瘤；(5)有完整的臨床資料和詳細的MRI報告資料。其中，3 022例患者由于身體其他部位有原發性腫瘤和/或缺乏完整的臨床數據、隨訪記錄和/或完整MRI圖像而被排除，792例非轉移性鼻咽癌患者作為研究對象，男性576例，女性216例(男∶女=2.7∶1)，中位年齡45歲(11～78歲)；研究對象按照2∶1隨機分為訓練隊列(n=528)和驗證隊列(n=264)。一般資料見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

從病歷庫中檢索收集患者臨床病理資料，包括年齡、性別、組織學分級、實驗室檢查結果、TNM分期及影像學結果(詳細的MRI、胸部X線平片、腹部超聲、全身SPECT骨掃描和PET-CT報告等。腫瘤分期依據AJCC TNM分期系統手冊第8版進行重新分期，按世界衛生組織(WHO)現行分類重新評估病理組織學亞型。隨訪資料通過電話或從門診記錄中獲得。

1.2 方法

1.2.1 隨訪 隨訪時間從放療或化療之日起計算至最后1次隨訪之日或事件發生之日。研究的終點為局部-區域無復發生存(loco-regionalrelapse-free survival，LRFS)。LRFS 定義為從放療或化療之日起到出現局部或區域復發的時間，或最后一次隨訪時間。患者在隨訪的前2年中每3個月進行1次定期影像學檢查，包括MRI檢查，在隨后的3～5年中每6個月進行1次檢查，此后每年進行1次檢查。

1.2.2 鼻咽部及頸部檢查 采用3.0T MRI掃描儀。頭頸部聯合線圈，掃描范圍由鞍上池至胸鎖關節下緣。掃描獲得橫斷、冠狀位和矢狀位T1WI和橫斷位T2WI MR圖像后，經肘靜脈注射加多噴妥鈉二乙烯三胺五乙酸(0.1 mmol/kg；Magnevist，德國柏林先靈)，再通過掃描獲得橫斷位和矢狀位T1WI增強圖像和冠狀T1WI脂肪抑制增強圖像。掃描層面厚度為5 mm，層間距為1 mm。

1.2.3 治療期MRI結構化報告特征模板的建立及圖像評估 利用鼻咽癌治療前MRI圖像所呈現的信息構建標準化結構化報告系統。結構化報告系統詳盡地描述了與鼻咽癌臨床分期及腫瘤侵犯的結構和位置(左、右、雙側)密切相關的解剖結構。重要解剖結構包括：咽旁間隙、咽隱窩、咽鼓管、腭帆提、張肌、翼內、外肌、頭長肌、頸靜脈孔、蝶竇、翼腭窩、破裂孔等，以及頸部不同區域淋巴結轉移及其特征。所有結構化報告系統均由兩位頭頸部腫瘤專科放射科醫師完成。每個患者的MRI圖像分析由兩名有10年以上頭頸部MRI豐富診斷經驗的放射科醫生在圖像存檔和通信系統(PACS)上獨立完成。如果診斷有分歧，即根據分期系統和其他相關信息(如淋巴結大小、顱神經侵犯、副鼻竇侵犯等)來進行商定，達成一致。淋巴結位置采用放射治療腫瘤組(RTOG)淋巴結分類標準(2013年版)來確定。結構化報告見表2。

表2 鼻咽癌結構化報告系統(MRI)

1.2.4 治療方式 用于治療所有患者的IMRT的計劃節由放療科醫師或內科醫生及資歷較高的放療技師按照國際輻射單位和測量委員會報告50和62的指南進行。患者在鼻咽癌常規治療的基礎上加用鉑為主的化療方案。從IMRT的第1天開始，每周給予30～40 mg/m2順鉑或在放療第1、4、7周給予80～100 mg/m2順鉑進行同期放化療(concomitant chemotherapy and radiotherapy，CCRT)。據統計，共有685名患者接受化療，59名患者接受靶向治療。

1.3 統計學分析

治療前MRI的結構化報告系統特征采用組內相關系數(ICC)進行分析，皮爾遜相關系數剔除與其他變量存在顯著相關性的變量。臨床數據及T/N分期進行單、多因素分析以篩選獨立預后因素。通過Cox回歸分析、最小絕對收縮及選擇算子(Least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)和逐步回歸分析篩選鼻咽癌預后的風險因素，確定局部-區域無復發生存(loco-regional relapse-free survival，LRFS)的獨立生存預測因素；結構化報告系統特征建立的預測模型預測準確度和判別能力通過一致性曲線確定，與TNM分期系統建立的預測模型進行預測準確度及判別能力的比較。訓練隊列所建立的預測模型通過驗證隊列研究得到驗證。P<0.05認為具有統計學意義。

2 結果

2.1 結構化報告特征、臨床特征的篩選及列線圖的構建

分析訓練隊列中共528例鼻咽癌患者的初治MRI結構化報告特征，共獲得241個特征變量。利用皮爾遜相關系數剔除與其他變量存在顯著相關性的特征變量，然后采用單因素Cox回歸分析，再利用LASSO及逐步回歸分析篩選出列線圖的最具潛在意義預測因素，結果發現7個預測LRFS的風險因素，分別是腮腺間隙侵犯、頸靜脈孔侵犯、副鼻竇侵犯、咽后淋巴結數目、ⅡA區淋巴結中央壞死、Ⅲ區淋巴結成簇、咽后淋巴結(雙側)。利用TNM 分期、初治前血漿EBV-DNA拷貝數、白細胞數目、血小板計數、C-反應蛋白、乳酸脫氫酶及體重指數等，建立單變量和多變量Cox回歸模型，結果發現，TNM分期中的T分期是預測LRFS的風險因素。最后，利用篩選出的具有統計學意義(P<0.05)的治療前結構化報告特征變量繪制預測鼻咽癌復發的列線圖。見圖1。

2.2 預測效能

在預測LRFS方面，篩選出的臨床風險預測因素只有T分期。根據既往研究報道，N分期也是局部復發的重要因素之一，因此建立了三個模型：結構化報告系統特征模型(簡稱模型1)、T+N分期(簡稱模型2)及單獨T分期預測模型(簡稱模型3)。訓練隊列中，模型1的C-index為0.730(95% CI：0.666～0.794)高于模型2、3(表3)。在訓練隊列中LRFS預測模型的校準曲線如圖2A所示，預測值與實際觀察值具有較好的一致性。通過驗證隊列進行驗證，發現預測模型具有較好的校準力(圖2-B)。而在驗證隊列中，模型1的C-index為0.712(95% CI：0.650～0.774)高于模型2、3。綜上，由結構化報告系統特征與臨床特征相結合的預測模型的診斷效能優于其他模型。見圖2及表3。

表3 不同生存指標各預測模型的C-index

3 討論

本研究設計了鼻咽癌患者接受治療前MRI的結構化報告，用作原發腫瘤的侵犯范圍及淋巴結轉移等情況的詳細記錄。從治療前MRI結構化報告中篩選出了鼻咽癌LRFS的解剖學獨立風險因素，同時也從患者的TNM分期、臨床資料中篩選出具有獨立預測價值的特征。基于這些風險因素建立了可視化且可靠的鼻咽癌列線圖預測模型。為驗證所建立預測模型的預測效能，將其與基于TNM分期系統所建立的預測模型進行了對比，結果證明，對比TNM分期系統，本研究采用的結構化報告系統和臨床特征可提供更準確的腫瘤侵犯范圍和更充分的生物學信息，且列線圖預測模型對鼻咽癌復發的預測效能優于TNM分期系統。

從結構化報告系統特征中篩選出來的鼻咽癌復發相關獨立預測因素分別是腮腺間隙、頸靜脈孔侵犯、副鼻竇侵犯、咽后淋巴結數目、ⅡA區淋巴結中央壞死、Ⅲ區淋巴結成簇、咽后淋巴結(雙側)。目前，罕見有鼻咽癌侵犯頸靜脈孔區的相關報道。鼻咽癌疾病進展過程中，腫塊可由原發部位直接向頸靜脈孔擴散，或通過咽后淋巴結、頸動脈鞘淋巴結侵犯、破壞頸靜脈孔。頸靜脈孔內有豐富的神經和血管穿行，發生鼻咽癌侵犯后，容易浸潤血管，而增加血行轉移的風險。為保護腦干，在設計放療劑量時，頸靜脈孔區的輻射計劃往往存在劑量不足的問題，導致鼻咽癌復發的可能性增大。此外，頸靜脈孔位于后顱窩，鼻咽癌可以通過莖突后間隙直接浸潤頸靜脈孔[5]，而莖突后間隙侵犯可以由椎前間隙、椎前肌受侵造成。有研究表明，侵犯椎前間隙的鼻咽癌患者生存率更低[13]，推測可能是鼻咽癌發生頸靜脈孔侵犯會導致復發風險增加的另一因素。本研究結果表明，腮腺侵犯是復發的危險因素之一，其原因可能是鼻咽癌侵犯腮腺間隙時往往提示病變范圍較大，腫瘤負荷較高。鼻咽癌出現腮腺侵犯的概率較小，目前對原發腫瘤腮腺侵犯的研究有限，可能存在對此認知不足，勾畫靶區時未將腮腺納入放射野內，或是診斷過程中出現漏診，導致腮腺區未接受放射治療等問題，我們推斷這些問題是腮腺侵犯致使鼻咽癌患者復發風險增加的原因所在。鼻咽癌發生副鼻竇侵犯可能會降低LRFS，是鼻咽癌的一個獨立的負面預后因素[14-16]，與本研究結論一致。副鼻竇侵犯發生在中晚期鼻咽癌患者，其中蝶竇侵犯的發生率最高，上頜竇、篩竇侵犯也常常伴有蝶竇侵犯。蝶竇在解剖學上與腦組織很接近，因此，為避免嚴重的放射性腦損傷，臨床醫生通常會減少局部放療的劑量，導致腫瘤局部控制較差，出現預后不良。

結構化報告系統特征篩選結果表明，咽后陽性淋巴結數目、雙側咽后淋巴結陽性是影響LRFS的獨立預測因素。由于咽后間隙是距離鼻咽腔最近的結構，當鼻咽部發生惡性腫瘤病變時，咽后間隙作為前哨淋巴結首先接受來自于病變的刺激從而產生惡變。咽后淋巴結數目越多，或雙側咽后均出現腫大淋巴結，可能提示病變的范圍變大，咽后淋巴結越大，向鄰近結構例如椎前間隙、翼內肌、翼外肌浸潤的可能性越大，從而導致腫瘤分期的升級，治療難度的增加及局部控制率下降。淋巴結成簇是淋巴結轉移的重要診斷標準[17-18]。Liu等[19]研究結果表明，淋巴結成簇是影響鼻咽癌患者總體生存、遠處轉移和區域復發的重要獨立預后因素，與研究結果一致。淋巴結成簇反映了癌細胞擴散到多個區域和遠處淋巴結的趨勢，容易增加轉移性淋巴結負荷，因此，增加了局部復發的風險。Lan等[20]研究表明，淋巴結中央壞死是影響鼻咽癌患者區域無復發生存(regional relapse-free survival，RRFS)的重要獨立預后因素，發生淋巴結中央壞死的患者的生存結果與N分期較高而無淋巴結中央壞死的患者相似，雖然本研究采用的生存指標有所不同，但仍然證實了轉移性淋巴結發生中央壞死是影響LRFS的危險因素之一，這是因為當轉移性淋巴結出現中央壞死時，往往標志著腫瘤細胞缺氧，而缺氧細胞對放療和化療不太敏感，導致預后不良。

近年來，研究者利用繪制列線圖進行了一系列與鼻咽癌相關的研究[21-23]。但列線圖都是基于AJCC的TNM分期系統繪制，而TNM分期系統在預測鼻咽癌患者的預后方面存在一些不足。當考慮的生存終點不同時，TNM分期系統的預測精度相應不同[24]；而不同版本的TNM分期系統對某些解剖因素的描述、定義及分期也并不一致[25-26]，如第8版《TNM分期系統》中刪除了第7版及既往分期系統中采用的“咀嚼肌間隙”描述，將咽旁間隙侵犯中的翼內、外側肌受侵定義為T2分期，而顳下窩受侵(翼外側肌外側面以上)定義為T4分期。由此可見，現存的TNM分期對軟組織受侵缺乏統一標準。上述原因導致已建立的獨立TNM分期系統列線圖、結合TNM分期系統和其他非解剖學因素的列線圖的預測效果也各不相同。在第8版《鼻咽癌TNM分期系統》中，用以描述原發灶的侵犯程度有17個特定解剖位置，區域淋巴結的侵犯程度用4個參數來描述[26]。本研究中的MRI結構化報告系統采用了34個原發病灶解剖學參數和14個區域淋巴結參數(包括大小、數目、區域、單、雙側、包膜外侵犯、成簇、結節融合和中央壞死)來描述鼻咽癌病變范圍，與TNM分期系統相比，結構化報告系統對腫瘤的生長細節表述更加完整。基于治療前MRI所構建的結構化報告系統中的相關特征所建立的列線圖模型基于原發腫瘤和區域淋巴結的詳細MRI表現，將各種解剖學和非解剖學因素的組合囊括在內，可以更充分、全面的展現腫瘤異質性。經過C-index和校準曲線的驗證證明了基于鼻咽癌治療前MRI的結構化報告系統特征建立的列線圖預測模型比TNM分期系統的預測模型具有更好的判別能力。這是由于本研究所采用治療前MRI結構化報告系統中的解剖參數比TNM分期系統中的解剖參數更加詳細，因此預測效能相對TNM分期系統更加一致、更加準確。詳細的原發腫瘤和淋巴結的MR成像報告對于提高鼻咽癌預后圖的表現有一定的價值。

本研究的局限性在于：(1)沒有將鼻咽癌預后相關的其他因素納入考慮，如原發性大體腫瘤體積(GTV-P)[23，27-28]等。在未來的進一步研究中當中，這些因素將會被考慮，并可能在未來的修訂中與解剖學因素相結合；(2)建立的模型數據集相對較小。此外，ENS等一些轉移淋巴結特征是主觀診斷，不同的放射科醫生的判斷可能會有所不同。

總之，本研究的研究為結構化報告系統的推廣應用提供了理論依據。在臨床診斷工作中采用初治鼻咽癌患者的結構化報告，可以用于彌補患者接受檢查后對完整相關結果報告認識不足的缺陷，也可以幫助提高鼻咽癌患者預測模型的預測性能。為鼻咽癌患者量身定做基于結構化報告系統的預測模型，有望對鼻咽癌個性化治療決策的制定與實施提供更好的幫助。