磨玻璃樣同時多原發肺癌的臨床病理特征及預后研究

羅汶鑫，王濤，汪周峰，楊瀾，李為民

(1.四川大學華西醫院呼吸與危重癥醫學科，四川 成都 610041；2.遵義醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，貴州 遵義 563000)

多原發肺癌的概念最早于1924年由Beyreuther提出[1]，指同一患者肺內不同部位同時或先后發生兩個或兩個以上原發性惡性腫瘤[2]。根據各癌腫發生時間的關系，分為同時多原發肺癌(synchronous multiple primary lung cancer，sMPLC)和異時多原發肺癌。近年來，隨著低劑量螺旋CT篩查肺癌的普及、影像學技術的進步以及醫務人員對該疾病認識的提高，sMPLC特別是影像表現為多發磨玻璃樣病灶的sMPLC發病率明顯上升。研究[3]發現，在手術治療肺癌患者中約15%的患者存在兩個或兩個以上肺癌病灶，可以是相互獨立的多原發肺癌，亦或是肺癌伴肺內轉移，預后差異顯著，但鑒別診斷卻有一定難度。目前，臨床上使用的最為廣泛的多原發肺癌診斷標準有1975年Martini 和 Melamed 首次提出的多原發肺癌診斷標準和2014年美國胸科醫師學會(the american college of chest physicians，ACCP)制定發布的多原發肺癌診斷標準[1,4]。另外，國際肺癌研究協會(the international association for the study of lung cancer，IASLC)在第8版TNM分類標準中提出，表現為多發磨玻璃結節或多發貼壁型腺癌的肺癌應被視為獨立的一類多發肺癌亞群[5]。然而，目前sMPLC，特別是磨玻璃樣sMPLC，其臨床病理特征和預后尚未完全闡明。本研究通過對比磨玻璃樣患者和實性sMPLC患者的臨床病理特征及總體生存期(overall survival，OS)，旨在探討磨玻璃樣sMPLC患者的臨床病理特征及預后，為臨床上更精準的處理該疾病提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月年至 2018年12月于四川大學華西醫院接受手術治療的502例同時多原發肺癌患者為研究對象，根據癌灶影像特征[6-7]分為磨玻璃樣組(所有癌腫均為磨玻璃樣病灶，n=254)和實性組(存在一個或一個以上的實性病灶，n=248)。納入標準：(1)組織學類型不同；(2)組織學類型相同時，腫瘤位于不同肺葉，且無N2、N3淋巴結轉移及遠處轉移。排除標準：(1)非我院首診患者；(2)臨床病理資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 臨床病理資料收集 通過四川大學華西醫院電子病歷系統收集患者的臨床病理信息，包括人口學信息(年齡、性別、吸煙史、惡性腫瘤家族史、既往惡性腫瘤病史)、影像信息(腫瘤個數、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤密度)、病理診斷信息(病理類型、臟層胸膜受累、淋巴結轉移)、基因突變信息及治療方式。非吸煙肺癌的定義為肺癌患者終生吸煙數量未超過100支[8]。病理分型依據 WHO 肺腫瘤分類標準，將肺癌分為腺癌、鱗癌和其他類型(腺鱗癌、大細胞癌、小細胞癌等)[9]。

1.2.2 基因突變檢測 通過收集患者的腫瘤組織樣本，行多基因panel高通量測序(8基因panel或56基因panel，人多基因突變檢測通用試劑盒，燃石醫學，中國廣州)，所檢測基因包括8個常見非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)驅動基因(EGFR、ALK、RET、BRAF、KRAS、ROS1、MET及ERBB2)。

1.2.3 預后隨訪 通過查閱電子病歷系統或電話對患者進行預后隨訪。隨訪時間起于確診為 sMPLC的日期，止于2020年1月31日或死亡日期。

1.3 統計學分析

采用 SPSS 23.0 軟件對數據進行分析與處理。計量資料以中位數(范圍)表示，采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；生存曲線采用Kaplan-Meier 法繪制，并行 Log-rank 檢驗；單因素和多因素生存分析采用Cox比例風險回歸模型分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征比較

2009年1月年至 2018年12月于四川大學華西醫院接受手術治療的肺癌患者共有15 230例，其中同時存在兩個或兩個以上肺癌病灶的患者有753例，占同期手術肺癌患者的4.9%。在753例多發肺癌患者中，最終納入sMPLC患者502例(3.3%)。sMPLC患者的診斷時年齡范圍為 28～80歲，中位年齡為59歲。大多數患者為女性(63.8%，320/502)和非吸煙者(76.5%，384/502)。有惡性腫瘤家族史者106例(21.1%)，其中有肺癌家族史 55例(11.0%)。既往惡性腫瘤病史陽性患者有40例(8.0%)。絕大多數患者(76.3%，383/502)存在兩個肺癌病灶，23.7%(119/502)的患者存在三個或三個以上肺癌病灶。10.3%(52/502)的患者腫瘤位于同一肺葉，58.6%(294/502)的患者腫瘤位于同側不同肺葉，31.1%(156/502)的患者腫瘤位于對側肺。磨玻璃樣組中女性、非吸煙者的比例高于實性組(P<0.05)，且年齡更小(P<0.05)，更多患者存在惡性腫瘤家族史(P<0.05)。兩組患者既往惡性腫瘤病史陽性率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。此外，磨玻璃樣組患者存在三個或三個以上癌腫的比例高于實性組(P<0.05)，且腫瘤更常分布在同一肺葉(P<0.05)。見圖1、圖2、圖3及表1。

表1 兩組患者患者臨床特征比較[中位數(范圍)，n(%)]

2.2 sMPLC手術治療及術后病理診斷比較

502例sMPLC患者均接受根治性手術治療。腫瘤位于同側肺的sMPLC患者中絕大多數(94.5%，327/346)實施同期手術，而腫瘤位于對側肺的sMPLC患者中大部分(65.4%，102/156)實施分期手術。兩組患者中均大多數(80.1%和78.2%)采用電視輔助胸腔鏡手術(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)。兩組患者中均很少(5.2%和7.7%)采用多肺葉切除術。術后經病理證實，磨玻璃樣組相同類型腺癌比例高于實性組(P<0.05)，且腫瘤的最大直徑小于實性組(P<0.05)。另外，臟層胸膜侵犯和淋巴結轉移在實性組中更多見(P<0.05)。見表2及表3。

表2 sMPLC患者手術治療情況比較[n(%)]

表3 磨玻璃樣組與實性組術后病理特征比較[中位數(范圍)，n(%)]

2.3 磨玻璃樣組患者的分子基因特征

254例磨玻璃樣sMPLC患者中，有7例患者的所有手術切除的腫瘤病灶均進行了肺癌相關基因二代測序。所有患者的不同癌腫之間均表現出不同的基因突變模式。見表4。

表4 7例磨玻璃樣sMPLC患者基因突變情況

2.4 sMPLC患者的預后分析

sMPLC患者的平均隨訪時間為(33.9±19.1)個月。sMPLC患者的1、3、5年OS率分別為98.5%，95.7% 和 87.9%。其中，磨玻璃樣組患者的1、3、5年OS率分別為100.0%、100.0%和96.0%，實性組患者的1、3、5年OS率分別為97.2%、92.4%和83.4%，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。單因素分析顯示，實性病灶、男性、吸煙史、既往惡性腫瘤病史、腫瘤最大直徑、臟層胸膜侵犯、淋巴結轉移、不同病理類型及腫瘤切除范圍與sMPLC患者預后不良相關(P<0.05)。多因素分析顯示，吸煙史、既往惡性腫瘤病史和臟層胸膜侵犯是sMPLC患者預后不良的獨立危險因素。見圖4及表5。

表5 sMPLC的預后因素分析

3 討論

近年來多原發肺癌的發病率明顯升高，給臨床醫生帶來了新的挑戰。本研究回顧性分析華西醫院15 230例手術肺癌患者，發現其中sMPLC占約3.3%。既往文獻[10-12]報道，手術肺癌患者中2.6%～7.9% 的患者有sMPLC，且呈增加趨勢。外科手術治療是目前治療sMPLC的主要手段之一。本研究重點分析了接受手術治療的sMPLC，尤其是磨玻璃樣sMPLC的臨床病理、分子基因特征及預后情況。

本研究發現，sMPLC患者中磨玻璃樣病灶多見，且磨玻璃樣sMPLC具有獨特的臨床病理特征，超過一半(50.6%)的患者在CT掃描上表現為多發磨玻璃病灶，與Guo等[13]報道的結果一致。本研究還表明，與實性sMPLC不同，磨玻璃樣sMPLC絕大多數發生于女性和不吸煙者，且往往發病年齡更小，診斷時的中位年齡僅為54歲。值得注意的是，在ITALUNG隨機肺癌篩查[14]試驗中，低劑量CT篩查中發現16例多原發性肺癌，占1 406名篩查者的0.43%。提示臨床醫生應重視多發磨玻璃病灶的診治，需警惕sMPLC的可能性，特別是對于年輕、無吸煙史和女性者。

目前，已有多個研究證實了磨玻璃成分和磨玻璃結節在預測肺癌患者預后中的價值。Hattori等[15]發現，磨玻璃成分與I期NSCLC預后良好呈顯著正相關，建議可考慮將磨玻璃成分的有無納入作為T分期的重要參數。Fu等[16]也報道了IA期NSCLC中磨玻璃成分與預后之間的相關性。但磨玻璃成分對于sMPLC的預后預測價值少有報道。本研究證實，對于磨玻璃樣sMPLC，外科手術治療可獲得良好的預后，5年OS率可達96.0%，明顯優于實性sMPLC，提示磨玻璃樣sMPLC不僅具有獨特的臨床病理特征，且通過外科手術治療可獲得較好的預后。而磨玻璃樣多原發肺癌與實性多原發肺癌的腫瘤生物學行為是否有本質差異，還有待進一步深入研究。

非吸煙肺癌患者的預后優于吸煙患者，吸煙史已被認為是肺癌的一個預測因素[17]。Zheng等[18]對2289名NSCLC患者進行了回顧性研究，發現NSCLC患者的無復發生存期(RFS)和OS明顯長于吸煙者(P<0.001)。本研究發現，在502例接受手術切除的sMPLC患者中，吸煙史是一個顯著的預后預測因素(HR=6.896，P=0.035)。Liu等[19]總結了122例sMPLC手術患者,結果也發現,吸煙史是sMPLC 患者OS的獨立預后因素(HR=5.021，P=0.023)。因此，發生在非吸煙者的sMPLC可能是一種特殊的疾病亞群，值得更多的研究和關注。

臟層胸膜侵犯已被認為是影響肺癌患者預后的侵襲性因素，并被認為是TNM分期的關鍵因素之一，因為存在臟層胸膜侵犯時，腫瘤應從T1上升至T2。然而，臟層胸膜侵犯在不同肺癌亞群中的意義仍存在爭議。Tian等[20]研究表明，臟層胸膜侵犯是根治切除的pN0 NSCLC的不良預后因素(P=0.01)。但在Moon等[21]的研究中，臟層胸膜侵犯并不是腫瘤小于3 cm的NSCLC復發的獨立危險因素(HR=1.076，P=0.886)。本研究表明，與沒有臟層胸膜侵犯的sMPLC相比，存在臟層胸膜侵犯的sMPLC的預后更差(HR=2.489，P=0.038)。此外，與實性sMPLC相比，磨玻璃樣sMPLC患者臟層胸膜侵犯發生率更低(6.3%vs.34.3%，P<0.001)。因此，對于sMPLC患者應謹慎評估臟層胸膜侵犯和T分期。

綜上，磨玻璃樣同時多原發肺癌患者具有獨特的臨床病理特征，即傾向于女性、非吸煙，發病年齡較小，均為多發腺癌。磨玻璃樣同時多原發肺癌患者可通過外科手術治療獲得較好的預后。