富血小板纖維蛋白在下頜第三磨牙拔除術的應用系統評價與Meta分析

包明哲劉偉余樹容門乙韓波李春潔

1.口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫學研究中心四川大學華西口腔醫院頭頸腫瘤外科，成都610041；

2.西南醫科大學附屬中醫醫院口腔科，瀘州646000

目前微創拔牙技術被廣泛運用至下頜第三磨牙拔除術中，但該治療方式存在很多并發癥，如術后疼痛、腫脹、牙槽骨炎和張口受限[1]。富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin，PRF）是繼濃縮血小板血漿后第二代富含血小板的濃縮液[2]，其復雜的纖維蛋白中存在自體血小板和白細胞，被廣泛用于外科手術[3]。PRF在提高種植體存活率和提升骨量中有良好作用[4]，其在軟組織的修復方面也被證實有效，可以減少干槽癥的發生，甚至能夠促進根尖閉合[3,5]。這些研究都表明PRF對于改善下頜第三磨牙拔除術后并發癥存在極大可能性。此前相關的系統評價納入樣本量過少，統計學效能較低，臨床意義有限。針對以上問題，筆者通過控制相同測量時間點和測量方式，應用系統評價及Meta分析的方法評估下頜第三磨牙拔除術后使用PRF的有效性，為緩解術后并發癥提供證據。

1 材料和方法

1.1 納入標準

本系統評價的納入標準如下。1）研究設計：臨床隨機對照試驗；2）患者選擇：存在阻生下頜第三磨牙并需要拔除的患者；3）干預方式：在拔牙窩中填入PRF；4）對照方式：空白對照；5）結果指標：第三磨牙拔除術后并發癥，包括疼痛、干槽癥、張口受限、腫脹和軟硬組織愈合。

1.2 檢索策略及數據提取

2名研究員獨立根據納入標準篩選文獻、提取數據并進行交叉核對，如遇到分歧，則通過討論或者咨詢第三方協助判斷。共對PubMed、EMBASE、Web of Science和中國生物醫學文獻數據庫4個電子數據庫進行系統性的全面檢索，檢索時間截至2020年2月。以“第三磨牙（third molar）”、“富血小板纖維蛋白（platelet-rich fibrin）”、“PRF”對應的主題詞進行檢索。對所有的檢索結果進行分析確定可能納入的研究，再進一步閱讀全文最終確定是否納入，對納入文獻信息進行匯總，包括作者姓名、國籍、出版時間、研究設計、患者的一般情況、主要干預措施、研究的主要結果。

1.3 偏倚風險評價

2名研究員獨立使用Cochrane偏移風險評估工具[6]評價納入研究的偏倚風險。共7個項目作為評估偏倚風險的標準，包括隨機序列生成、分配隱藏、參與者與試驗者盲法、結果評估盲法、不完整的結果數據、選擇性報告和其他偏倚。將所有項目按高風險、低風險或不清楚三個等級進行評價。

1.4 Meta分析

2名研究員獨立對數據進行分析，通過計算均數差（MD）分析連續型變量，計算相對危險度（relative risk，RR）分析二分類變量，并計算相應的95%的置信區間（confidence interval，CI）。通過Q檢驗對各Meta分析中所有納入研究效應量之間的異質性進行分析，并用I2指數評價異質性大小（P＜0.1認為存在異質性，I2＞50%認為是高異質性）[7]。在評估后，對異質性較高的綜合分析結果進行敏感性分析來估計其相對影響。所有統計分析使用RevMan 5.3和STATA 13.0軟件進行。

2 結果

2.1 文章檢索及偏倚風險評估結果

對電子數據庫進行檢索后，共獲得735篇相關文章。去除重復文章173篇，根據標題和摘要剔除535篇不符合納入標準的文章。隨后獲取全文，進一步排除6項研究后最終共納入21項研究[8-28]（圖1），包括991名患者（表1）。有2篇研究存在參與者和試驗者盲法高偏倚風險，各結果的證據質量見圖2。

表1 納入研究的主要特征Tab 1 The characteristics of the included study

圖1 流程圖Fig 1 Schematic representation

2.2 Meta分析結果

2.2.1 術后疼痛和止痛藥使用情況 共12項研究使用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）對術后疼痛進行評估，4項研究通過計算服用止痛藥的數量進行評估。在VAS評分方面，統一使用測量標準（0～100），共8項研究被納入Meta分析。術后第3天納入6項研究，試驗組及對照組各211例，PRF組緩解疼痛的作用顯著優于對照組[MD=-12.06，95%CI（-21.42，-2.71），P=0.01]（圖3A）。

其余統計結果顯示，術后第1天[MD=-10.35，95%CI（-17.99，-2.70），P=0.008]、第7天[MD=-9.99，95%CI（-19.77，-0.20），P=0.05]及1周內[MD=-44.90，95%CI（-55.83，-33.98），P＜0.000 01]的差異有統計學意義，而在第2天[MD=-7.70，95%CI（-18.21，2.80），P=0.15]差異并不明顯。術后疼痛評估隨時間變化結果見圖3B。

圖3 第三磨牙拔除術后VAS評分分析Fig 3 Analysis of VAS after mandibular third molar extraction

共2項研究提供完整術后服用止痛藥數量數據并納入Meta分析。PRF組與對照組相比，術后第2天[MD=-0.65，95%CI（-1.09，-0.20），P=0.005]及第3天[MD=-0.98，95%CI（-1.89，-0.07），P=0.04]止痛藥使用數量下降，差異具有統計學意義（圖4）。

圖4 第三磨牙拔除術后第3天止痛藥使用評估結果森林圖Fig 4 Forest plot results of the assessment of analgesic use on postoperative third day

2.2.2 術后腫脹 共有10項研究通過測量5個參考點的距離或者視覺分數評估術后腫脹的情況，其中6項研究提供完整數據納入Meta分析，試驗組和對照組各166例。在第1天（I2=86%，P＜0.000 01）、第7天（I2=99%，P＜0.000 01）評估結果存在高異質性，剔除Kapse等[10]研究后異質性明顯下降（I2=39%，P=0.18；I2=52%，P=0.12）。重新行Meta分析后，術后第1天[MD=-1.19，95%CI（-2.09，-0.29），P=0.01]、第2天[MD=-0.48，95%CI（-0.96，0.00），P=0.05]、第3天[MD=-1.42，95%CI（-2.41，-0.44），P=0.005]（圖5A）和第7天[MD=-1.07，95%CI（-2.12，-0.01），P=0.05]PRF組面部測量距離較對照組減小，差異具有統計學意義。術后腫脹評估隨時間變化結果見圖5B。

圖5 第三磨牙拔除術后腫脹評估Fig 5 Assessment of swelling after mandibular third molar extraction

2.2.3 軟組織愈合 共7項研究對術后軟組織愈合進行評估，其中1項使用VAS評分，而其他研究使用蘭德里、特恩布爾和豪利指數作為評估標準。共3項研究提供完整數據并納入Meta分析，包括試驗組和對照組各65例。結果顯示術后第3天[MD=0.54，95%CI（0.18，0.90），P=0.003]和第7天[MD=0.66，95%CI（0.34，0.99），P＜0.000 1]（圖6），PRF組較對照組軟組織愈合指數更高，差異具有統計學意義。

圖6 第三磨牙拔除術后第7天軟組織愈合評估結果森林圖Fig 6 Forest plot results of the assessment of soft tissue healing on postoperative seventh day

2.2.4 干槽癥 共有3項研究通過診斷術后進行性嚴重的疼痛、口臭、局部淋巴結炎和牙槽窩內血凝塊丟失評估了術后干槽癥的發生率。結果顯示，術后第1周PRF組較對照組干槽癥發生率顯著下降[RR=0.42，95%CI（0.26，0.68），P=0.000 4]（圖7）。

圖7 第三磨牙拔除術后干槽癥評估結果森林圖Fig 7 Forest plot results of the assessment of alveolar osteitis

2.2.5 張口受限 共有2項研究通過計算下頜第三磨牙拔除術前后上下中切牙間距離的差值，對術后張口受限進行評估。相較于對照組，PRF組張口度受限更小，差異具有統計學意義[MD=-11.93，95%CI（-20.28，-3.57），P=0.005]（圖8）。

圖8 第三磨牙拔除術后第1天張口受限評估結果森林圖Fig 8 Forest plot results of the assessment of trismus on postoperative first day

2.2.6 骨愈合 共12項研究評估術后骨愈合情況，由于未使用統一評估方式，最終只納入6項進行Meta分析。骨密度評分共有2項研究，包括試驗組及對照組各40例，結果具有顯著差異性[MD=1.63，95%CI（1.26，2.00），P＜0.000 01]（圖9）。骨密度灰度值共有2項研究，包括試驗組及對照組各45例，骨閃爍顯像共有2項研究，包括試驗組及對照組各34例，差異均無統計學意義[MD=28.19，95%CI（-4.81，61.18），P=0.09]、[MD=0.03，95%CI（-0.46，0.53），P=0.90]。

圖9 第三磨牙拔除術后1月骨密度評分森林圖Fig 9 Forest plot results of the assessment of bone mineral density on postoperative first month

3 討論

PRF是通過其擁有的纖維蛋白網，捕獲更多的白細胞與血小板，并延長支架中生長因子的釋放時間，在術后幾天到幾周內發揮作用[2]。PRF可以促進自然骨再生，用于牙槽骨整體重塑及牙齦和種植體周圍骨的修復，促進牙髓血管化重建[29]。

有關PRF影響下頜第三磨牙拔除術后并發癥的薈萃分析，最大規模樣本為10項研究、314名患者[30]。進一步提高樣本量后，本研究共計納入21項隨機對照試驗，991名患者，提高了薈萃分析的統計學效能。Meta分析結果顯示，PRF可以改善術后疼痛、腫脹并減少干槽癥發生，這與其他研究[30-31]結果一致。此外，PRF還可以促進術后第3天和第7天軟組織愈合并改善術后張口受限。He等[31]研究表明，PRF改善腫脹作用在術后第1天有積極意義，而Xiang等[30]的結果在術后第3天呈現明顯差異，考慮測量時間對試驗的影響，本研究分析了術后1、2、3、7 d兩組面部測量值，發現PRF改善術后腫脹在4個時間點均有積極意義。

術后1、3、7 d的分析結果顯示，PRF可以明顯改善術后疼痛，但術后第2天兩組的VAS評分差異無統計學意義。由于術后第2天僅納入3項研究、95位患者，考慮樣本量較小以及不同研究使用的手術方案可能是造成陰性結果的原因。異質性對Meta分析結果有潛在影響，本研究在分析疼痛、腫脹、軟組織愈合時發現高異質性，因此采用隨機效應模型，并對可能造成高異質性的研究進行篩選，但經過處理，術后第2天疼痛的結果沒有明顯改變，加強了上述結論。鑒于下頜第三磨牙前傾和水平阻生時，其牙冠與第二磨牙遠中構成間隙，與常規意義上的牙周袋存在差異，拔除下頜第三磨牙后該間隙將被血凝塊充滿經歷牙槽骨修復過程，下頜第二磨牙遠中牙周修復的機制及其優劣的評價指標尚缺乏共識，故本文暫不采用該指標進行下頜第三磨牙拔除后牙槽窩應用PRF效果的評價。

本研究仍存在局限性，雖然統一了測量的方式和時間點，但手術方案、PRF制備方法等都可能會對異質性產生影響。有研究[32]發現，較高震動水平離心機似乎會導致PRF在制備過程中變形，進而改變其結構與功能，降低促進愈合的作用。同時，Unsal等[15]研究顯示PRF可顯著降低吸煙者干槽癥的發病率，這提示PRF改善下頜第三磨牙拔除術并發癥的作用可能受到人群差異的影響。

綜上所述，目前有關PRF改善下頜第三磨牙拔除術后干槽癥和張口受限方面的研究較少，樣本量不足可能是分析結果產生誤差的原因之一。骨愈合和術后腫脹缺少統一的評估標準，無法對全部數據進行整合計算。因此需要細化評估標準、改善評估方式，進一步證實PRF改善下頜第三磨牙拔除術后并發癥的積極作用。目前有限的臨床證據顯示，下頜第三磨牙拔除術后使用PRF可以改善疼痛、腫脹、張口受限，減少干槽癥的發生并促進軟組織愈合。但是其對于骨愈合的影響需要進一步進行大規模的隨機對照試驗并統一測量標準后進行分析。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。