調(diào)脂，別忘非諾貝特

指導(dǎo)專家：河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部副主任藥師 寇 威

整 理：朱玲萃

血脂是血漿中的膽固醇（又分高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇）、甘油三酯和類酯如磷脂的總稱。與臨床和疾病密切相關(guān)的血脂成分主要是膽固醇和甘油三酯，如果甘油三酯和（或）總膽固醇升高，即為血脂異常，又稱高脂血癥。血脂異常是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的最主要原因，而動脈粥樣硬化又是冠心病、心絞痛、心肌梗死、腦梗死和腦溢血等心腦血管病的發(fā)病基礎(chǔ)，給人們的健康帶來極大危害。

血脂異常可分為高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、混合型高脂血癥4個類型。目前對于血脂異常的治療分為非藥物和藥物治療：非藥物治療措施包括飲食和其他生活方式的調(diào)節(jié)，用于預(yù)防血脂過高，也是血脂異常治療的基礎(chǔ)；在糾正繼發(fā)原因或去除誘發(fā)因素，并控制體重、合理飲食、限制飲酒、有氧運動和戒煙等生活方式干預(yù)3～6個月后，仍不能改善的患者需及時啟用藥物治療。

調(diào)脂藥分5類，各類針對有不同

目前，臨床上常用的調(diào)脂藥有許多，可以分為以下5類：

1.他汀類藥物

如辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。另外，中成藥血脂康也含有他汀類成分。他汀類藥物以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，又叫“壞膽固醇”）及總膽固醇（TC）為主，同時對降低甘油三酯（TG）也有一定的輔助作用。其主要不良反應(yīng)是肝功能異常及肌炎。

低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高被公認(rèn)為心血管事件的獨立危險因素，他汀類藥物因其能夠有效降低LDL-C并降低心血管事件的發(fā)生率，是目前公認(rèn)的對心血管保護(hù)作用最強、應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物，主要用于心血管疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防，已經(jīng)成為防治動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的基石。

2.貝特類

如非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊等。此類藥物以降低甘油三酯（TG）為主，同時還可以升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，又稱“好膽固醇”）水平，輕度降低膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），其不良反應(yīng)與他汀類藥物相似。臨床主要用于高甘油三酯血癥、以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥等。

3.煙酸類

如阿昔莫司等。這類藥物以降低甘油三酯（TG）、升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）為主。此外，還可降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和膽固醇（TC）。在所有調(diào)脂藥物中，煙酸類升高HDL-C最強。其不良反應(yīng)主要有顏面潮紅、胃腸道不適、肝損害、尿酸升高、血糖升高等，故慢性肝病和痛風(fēng)患者禁用。

4.膽酸螯合劑（樹脂類）

如消膽胺（考來烯胺），可在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，抑制腸道膽固醇（TC）的吸收，主要作用是降低血中膽固醇。這類藥物對胃腸道刺激比較明顯，而且常常引起便秘，目前臨床很少使用。

5.膽固醇吸收抑制劑

如依折麥布，該藥主要通過抑制膽固醇在小腸的吸收發(fā)揮作用，以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）為主，但調(diào)脂強度弱于他汀類藥物，適用于不能耐受他汀類藥物或單用他汀類藥物血脂不能達(dá)標(biāo)的患者，該藥既可單用，也可與他汀類聯(lián)用。因其安全性和耐受性良好，更適合老年患者應(yīng)用。

高甘油三酯血癥，更適宜選用貝特類調(diào)脂藥

他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物，但如前所述，血脂異常有4種類型，如果患者是以高甘油三酯血癥為主的血脂異常，選用貝特類藥物更為適宜。此類藥物可使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低20%，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）升高5%～20%，甘油三酯（TG）降低25%～50%。

以非諾貝特為例，其常見劑型有：（1）非諾貝特片/膠囊，口服，一次0.1克，一日3次。非諾貝特經(jīng)微粉化處理后，比表面積增大，加快了藥物溶出速度，增加了藥物吸收。（2）非諾貝特膠囊（Ⅱ），口服，一次0.2克，一日1次。將微粉化技術(shù)與微粉包衣技術(shù)結(jié)合制備的制劑，藥物溶出更快，藥物吸收更多。（3）非諾貝特片（Ⅲ），口服，一次0.16克，一日1次，整片吞服。需注意的是，因為食物可增加非諾貝特的吸收，并降低非諾貝特引起的胃腸道反應(yīng)，故所有非諾貝特制劑都要求與餐同服。

除了調(diào)脂作用，非諾貝特尚有以下特點：①對2型糖尿病患者微血管病變有保護(hù)作用，可以延緩2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，減少激光治療需求，以及減緩微量白蛋白尿進(jìn)展，并能減少2型糖尿病患者微血管性截肢風(fēng)險。②可抑制腎近端小管尿酸重吸收，促進(jìn)腎臟尿酸排泄，可使血漿中尿酸平均降低25%。推薦合并高甘油三酯血癥的高尿酸血癥和痛風(fēng)患者，調(diào)脂藥物首選非諾貝特。

非諾貝特作為降低甘油三酯（TG）的一線用藥，若存在以下情況需啟動非諾貝特治療：（1)TG≥5.6mol/L時，需立即啟動非諾貝特治療，預(yù)防急性胰腺炎；（2）LDL-C已達(dá)標(biāo)但TG仍≥2.3mmoL/L的心血管疾病高風(fēng)險患者（如糖尿病患者）的一級預(yù)防；（3）LDL-C已達(dá)標(biāo)，TG仍≥2.3mmoL/L的ASCVD患者的二級預(yù)防。

不過，在預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）方面，當(dāng)甘油三酯（TG）水平＜5.6mmol/L時，應(yīng)以他汀類藥物為主。這是因為他汀類藥物既可降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），也可降低甘油三酯，但相對較弱。

聯(lián)用他汀類藥調(diào)脂，首選非諾貝特

需要注意的是，為了提高調(diào)脂療效，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，不同類別調(diào)脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用，是目前提高調(diào)脂療效的一種較好的選擇。聯(lián)合用藥可充分發(fā)揮藥物互補協(xié)同作用，有利于全面調(diào)整血脂異常，減少藥物劑量，增加調(diào)脂療效。由于他汀類藥物作用肯定，常規(guī)劑量下不良反應(yīng)少，在安全與有效的前提下他汀類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥，已成為聯(lián)合調(diào)脂治療的首選方案。

而在與他汀聯(lián)合治療時，首選非諾貝特。吉非貝齊也是貝特類藥物中的一種，但它可抑制CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP1A2等多種肝藥酶，還可抑制UDP—葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，與他汀合用時，會使他汀血藥峰濃度增加1.8～2.8倍，副作用也相應(yīng)增加。而非諾貝特對他汀的藥物代謝無明顯影響。

但非諾貝特也可能造成肌肉損傷，與他汀聯(lián)合使用時，肌損傷的風(fēng)險增加，因此要嚴(yán)密觀察是否出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉疼痛、肌無力等肌肉損傷跡象。因為擔(dān)心他汀與貝特聯(lián)合用藥的肝腎與肌肉毒副反應(yīng)，很多醫(yī)生常會暫時停用他汀，改用貝特，待甘油三酯降低后再更換為他汀。這樣做是不合理的。對于具備他汀治療適應(yīng)證（特別是冠心病）的患者，中斷他汀治療可以顯著增加發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險。因此，除非患者確實不能耐受兩種藥物聯(lián)合治療，否則不宜停用他汀。因人體內(nèi)源性膽固醇主要在夜間合成，而他汀類藥物可阻斷膽固醇的自身合成，所以可早上服用非諾貝特，睡前服用他汀類，這樣可避免兩類藥血藥濃度高峰重疊，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

其他不建議合并使用的藥物包括：

1.香豆素類口服抗凝劑。非諾貝特可能增強香豆素類抗凝劑（如華法林）的療效，因此與香豆素類口服抗凝劑合用時應(yīng)當(dāng)減少口服抗凝劑的劑量，同時更頻繁地監(jiān)測凝血指標(biāo)，調(diào)整劑量，直至達(dá)到穩(wěn)定。

2.免疫抑制劑。如環(huán)孢素、他克莫司具有腎毒性，會減低肌酐清除率并升高血清肌酐。而貝特類主要以腎臟分泌為主要排泄途徑，免疫抑制劑與非諾貝特的相互作用可能導(dǎo)致腎功能的惡化。因此，應(yīng)當(dāng)慎重權(quán)衡聯(lián)合使用非諾貝特與免疫抑制劑的風(fēng)險和獲益；如果必須使用，則應(yīng)當(dāng)使用最小有效劑量，并監(jiān)測腎功能。

3.膽酸螯合劑。主要是因為膽酸螯合劑（如消膽胺）會與同時服用的藥物結(jié)合，因此應(yīng)當(dāng)至少在服用膽酸結(jié)合劑前1小時或者后4～6小時再服用非諾貝特，以避免阻礙非諾貝特的吸收。

治療血脂異常注意避免7個誤區(qū)

不同調(diào)脂藥物的作用特點、調(diào)脂強度、代謝途徑、半衰期、副作用等均不相同，臨床上需要根據(jù)不同類型的血脂異常、患者肝腎功能狀況、控制目標(biāo)等合理選用。高膽固醇血癥首選他汀類藥物；單純高甘油三酯血癥首選貝特類藥物；混合型高脂血癥，根據(jù)具體情況，可以單用他汀類或者他汀類與非諾貝特聯(lián)用。

此外，還要注意避免以下誤區(qū)。

誤區(qū)一：只有血脂高，才需要調(diào)脂治療。

人們拿到血脂化驗單之后，往往先看檢查結(jié)果是否在正常參考值范圍以內(nèi)，只要沒超出范圍，便認(rèn)為血脂正常，無需治療。殊不知，血脂的正常范圍因人而異，不同人群有不同的標(biāo)準(zhǔn)，化驗單上顯示的正常范圍主要適用于健康人。換句話說，血脂目標(biāo)值是按危險分層的，危險因素越高要求越嚴(yán)格。以低密度脂蛋白膽固醇為例，不同人群的目標(biāo)值不同：健康人群＜3.4mmol/L；高血壓或糖尿病＜2.6 mmol/L以下；高血壓并糖尿病，急性冠脈綜合征、腦卒中、外周動脈粥樣硬化病＜1.8mmol/L。大部分醫(yī)院的血脂化驗單并不會針對不同人群給予不同的參考值，所以即使血脂化驗單顯示正常，也不一定血脂正常，應(yīng)由醫(yī)生協(xié)助判斷并指導(dǎo)治療對策。

誤區(qū)二：過分擔(dān)心調(diào)脂藥物的副作用。

任何藥物（包括中藥）都有一定的副作用，調(diào)脂藥物也不例外。他汀類和貝特類藥物均可導(dǎo)致肝功異常（轉(zhuǎn)氨酶升高）、肌肉損傷（常常表現(xiàn)為肌肉疼痛、肌酶升高，橫紋肌溶解極罕見），但發(fā)生率并不高，停藥后大多可以恢復(fù)正常。

而使用調(diào)脂藥物的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于副作用，患者大可不必因噎廢食。只要在用藥過程中（尤其在用藥早期），注意觀察和監(jiān)測（肝功、肌酶等），安全性還是完全有保證的。一般說來，當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶升高3倍以上、肌酸激酶升高5倍以上應(yīng)及時停藥。有些患者因為擔(dān)心這類藥物副作用，拒絕用藥或不敢長期用藥等不遵醫(yī)囑用藥的行為都是不可取的。

誤區(qū)三：完全依賴控制飲食，或完全依賴藥物。

這兩種極端做法皆不可取。

一方面，低脂飲食往往對降低甘油三酯（TG）效果較好，而對降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）效果就不太理想。這是因為甘油三酯（TG）水平與飲食有很大關(guān)系，而LDL-C則是以內(nèi)源性為主，主要由肝臟合成。

另一方面，如果完全依賴藥物，不進(jìn)行生活方式干預(yù)，血脂也很難控制達(dá)標(biāo)，而且還可能因為調(diào)脂藥物用量過大而增加藥物的副作用。

因此，糾正血脂異常，應(yīng)當(dāng)雙管齊下，生活方式干預(yù)與藥物治療并重。注意復(fù)查血脂，血脂未達(dá)標(biāo)，且無藥物不良反應(yīng)，每3個月監(jiān)測1次；血脂達(dá)標(biāo)，且無藥物不良反應(yīng)改為每6～12個月復(fù)查1次。

誤區(qū)四：血脂降下來之后，便可以停藥。

脂代謝紊亂是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要危險因素。調(diào)脂藥物（尤其是他汀類藥物）除了可以調(diào)節(jié)血脂，還具有抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮、穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊、減少心血管事件發(fā)生等諸多益處。服藥的時間越長，在這方面體現(xiàn)得越明顯。一旦停藥，高血脂往往會卷土重來，因此，最好能堅持長期服用，尤其是有心腦血管疾病、糖尿病、高血壓的患者，更是不能停藥。

如果患者沒有動脈硬化及其相關(guān)疾病（如冠心病等），只是單純的高血脂，經(jīng)過他汀類藥物治療血脂已達(dá)標(biāo)，可在醫(yī)生指導(dǎo)下嘗試停藥，前提是患者能夠通過調(diào)整生活方式（控制飲食、戒煙戒酒、增加運動等），使血脂得以維持正常。

誤區(qū)五：調(diào)脂藥無論啥時候服，效果都一樣。

由于體內(nèi)膽固醇的合成主要在夜間進(jìn)行，所以調(diào)脂藥物（尤其是短效藥物）最好是在晚上睡前服用，這樣更能充分發(fā)揮調(diào)脂作用。

但對于長效他汀類藥物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀），服藥時間就可以相對靈活，在一天當(dāng)中任何時間固定服用就可以。

誤區(qū)六：調(diào)脂治療，不分“主次先后”。

我們所說的血脂主要包括4個指標(biāo)：膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。

其中，HDL-C對心血管有保護(hù)作用，我們稱之為“好膽固醇”。其余3項中以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的危害最大，因此臨床上通常將LDL-C作為調(diào)脂治療的靶目標(biāo)。而降低LDL-C，應(yīng)當(dāng)首選他汀類藥物。但是，如果患者甘油三酯（TC）異常升高（＞5.6mmol/L），有可能誘發(fā)急性胰腺炎，在這種情況下，為安全起見，應(yīng)優(yōu)先選用非諾貝特，處理高甘油三酯血癥，待甘油三酯降下來以后，再加用他汀類藥物。

誤區(qū)七：魚油可以用來降血脂。

魚油可適度降甘油三酯，但沒有降膽固醇的作用，也沒有減少心腦血管事件發(fā)生率的證據(jù)，不能代替調(diào)脂藥。