2型5a還原酶抑制劑和a1A受體阻滯劑對良性前列腺增生患者尿道角影響價值的研究

黃 輝，田維云，龐佑菊，朱紅霞，王 敏

成都中醫藥大學附屬醫院雙流分院·雙流區中醫醫院(雙流 610200)

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia,BPH)是引起中老年男性排尿功能障礙原因中最常見的一種良性疾病[1]。BPH以組織學上前列腺腺體和間質成分增生，解剖學上前列腺體積增大，癥狀學上下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms, LUTS)及尿動力學上膀胱出口處梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)為主要臨床表現。進展期的BPH如不及時治療可致尿潴留、尿路感染和腎功能損害，嚴重者可危及生命[2]；患者年齡、血清前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)、前列腺體積(prostate volume,PV)、最大尿流率(Qmax)、膀胱殘余尿及國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score,IPSS)均被認為是BPH臨床進展的高危因素指標[3-7]。近年有學者[8-9]在前列腺體積形態研究的基礎上發現，前列腺尿道角 (prostatic urethral angle，PUA)與BOO程度有相關性，認為PUA>35°較PUA≤35°的LUTS患者發生BOO的概率更高，PUA才能更好反應出尿液通過前列腺尿道部的流體動力學變化。

治療BPH的主要藥物包括2型5a還原酶抑制劑(2-5ARIS，代表藥物：非那雄胺)、a1A受體阻滯劑(a1-AR，代表藥物：坦洛辛)。2-5ARIS+a1-AR聯合使用能在PV縮小的基礎上減輕尿道張力，降低尿道阻力，從根本上治療BPH。但上述藥物使用過程中，PUA是否發生了變化；2-5ARIS、a1-AR對不同PV的BPH患者，PUA的變化特點是否相同；經a1-AR、2-5ARIS干預多長時間后，BPH患者的PUA可達到最佳狀態；是否需要繼續干預，或需要繼續改變干預策略,目前均尚不明確。本研究對28例采用2-5ARIS+a1-AR聯合用藥治療的BPH患者進行回顧性分析，探索2-5ARIS、a1-AR對BPH患者PUA的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020年1—12月于成都中醫藥大學附屬醫院雙流分院·雙流區中醫醫院住院治療的老年男性BPH患者28例作為研究對象。納入標準：有LUTS且無需手術干預的老年BPH患者；IPSS評分<20分；膀胱逼尿肌功能良好。排除標準：患有嚴重LUTS需手術干預者；前列腺癌；不能堅持按要求服藥者；膀胱殘余尿>60 mL，有明顯尿阻溜癥狀者；泌尿系感染患者；泌尿系統結構異常所致LUTS患者；急慢性腎功能不全患者。所有病例年齡60～85(71.2±11.5)歲，均行直腸指檢并經彩超確診為前列腺增生，每名患者均無絕對手術適應證，要求口服藥物保守治療。

1.2 儀器和藥物

儀器： GE LOGIQ 9 彩色多普勒超聲診斷系統(型號：LoGIQ E9.美國通用公司)；尿流動力學檢測儀(LABORIE Delphis，型號：94-R01-BT，加拿大博瑞公司)。藥物：非那雄胺片(成都倍特藥業有限公司生產，國藥準字：H20041152)5 mg；坦洛辛(昆明積大制藥股份有限公司生產，國藥準字：H20051461)0.2 mg。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集 讓患者充分了解非那雄胺、坦洛辛的治療作用及不良反應，取得患者的知情同意。

1.3.2 數據收集 治療前用GE LOGIQ 9 彩色多普勒超聲診斷系統經直腸測量BPH患者的PV及PUA，再根據檢測結果經公式(橫徑×上下徑×前后徑×0.523)估算出患者的PV；經尿流動力學檢測儀檢測Qmax；對患者行IPSS評分；精確記錄BPH患者的PV、PUA、Qmax、IPSS數值，觀察PV、PUA變化，以Qmax、IPSS為標準，評估LUTS改善情況。囑患者按要求服用非那雄胺片5 mg、坦洛辛片0.2 mg， 1次/d；服藥后每3個月復測PV、PUA、Qmax、IPSS數值，共測4次。分別對比藥物治療前及治療后3、6、9、12個月BPH患者PV、PUA、Qmax、IPSS數值變化。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 持續藥物干預的時間效應

藥物干預前與干預3、6、9、12個月后的PUA、PV、Qmax、IPSS變化差異均有統計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 藥物干預前與干預后PUA、PV、Qmax、IPSS變化比較

2.2 PUA、PV、Qmax、IPSS在藥物干預不同時間點的變化比較

經進一步兩兩比較發現，藥物干預9、12個月的PUA、PV、Qmax、IPSS變化差異無統計學意義(P>0.05)，其余各時間點比較差異均有統計學意義(P<0.05)；且PUA、PV、IPSS隨干預時間的增加逐漸降低，而Qmax則隨著干預時間的增加逐漸升高(表2)。

表2 藥物干預在不同時間點間的PUA、PV、Qmax、IPSS變化比較

3 討論

1968年McNeal[10]提出了前列腺移行帶的概念，根據形態功能和病理特點將前列腺劃分為前列腺前部的纖維肌肉基質、中央區、外周帶、移行帶4個區，移行帶在整個前列腺中僅占5%～10%，并指出BPH主要局限于前列腺移行帶的增生，而不是整個前列腺的增生。BPH患者急性尿潴留的發生與前列腺移行帶體積、移行區指數相關，而與PV的差別無相關性[11-12]；且BPH患者LUTS 的嚴重程度還與前列腺突入膀胱長度和PUA等因素密切相關[13-15]。以上研究改變了以往臨床上習慣僅以 PV大小評估BOO及LUTS的思維方式。PUA是被前列腺移行帶包圍且成角的管狀結構，經尿道前列腺電切術(transurethral resection of the prostate,TURP)是一種可直接改變BPH患者的PUA卻基本不改變PV的手術方法。研究[16]表明，TURP可使78%～93%患者獲益，這也從另一方面證實了PV的變化并不能客觀反應LUTS的嚴重程度，而PUA的變化可能是影響LUTS的關鍵因素。原因可能是，PV的變化可導致前列腺移行帶結構發生變化，從而進一步改變PUA的形態及功能，而改變后的PUA則與BOO及LUTS密切相關，PV對LUTS的影響可能是通過PUA的介導發揮作用。

2-5ARIS(非那雄胺)是一種能夠縮小BPH患者PV的藥物，2-5ARIS可通過抑制體內睪酮向雙氫睪酮的轉化，降低體內雙氫睪酮的水平，從而縮小BPH患者的PV。在動物實驗[17]中發現，人工去勢使睪酮水平銳減，可導致前列腺萎縮及細胞凋亡，再次給予外源性睪酮后，前列腺又能恢復生長。但睪酮的這一生物學效應并不是獨立完成的，還需經5a還原酶轉化為雙氫睪酮后方能發揮作用，因此，雙氫睪酮是比睪酮更具生物活性的一種物質，而5a還原酶則是促進這一生物活性更重要的中介物質。有研究[17]表明，BPH患者的前列腺基質中5a還原酶較非BPH患者常有過度表達，其活性也常高于正常的前列腺組織。目前臨床上使用的非那雄胺正是一種5a還原酶抑制劑，其可競爭性抑制2型5a還原酶，并降低前列腺中雙氫睪酮的濃度，從而達到藥物去勢使PV縮小的目的。其次，非那雄胺還可通過抑制前列腺組織中VEGF的生成，減少前列腺組織中新生血管的生成，進而使PV縮小[18]。另一方面，因非那雄安不影響血清中睪酮水平，故性欲及生育功能減低等不良反應相對較少。

a1-AR(坦洛新)是一種高選擇性、長效的a1腎上腺能受體阻斷劑。因a1受體廣泛分布于BPH患者的尿道、膀胱頸部及前列腺等部位，當a1受體被激動時，可導致尿道、膀胱頸部及前列腺等部位平滑肌過度緊張，在排尿過程中，因尿道、膀胱頸部不能充分松弛而進一步加重BOO及LUTS癥狀。a1-AR則可阻斷這一作用，使后尿道平滑肌張力減輕、排尿阻力降低，從而提高BPH患者的Qmax，改善LUTS癥狀[19]。

本研究顯示,經藥物干預3、6、9、12個月后BPH患者的PV、PUA、Qmax、IPSS改變較干預前差異有統計學意義(P<0.05)，即經藥物干預3、6、9、12個月后，BPH患者的PUA及PV有持續縮小的變化，且Qmax增加，IPSS評分降低，表明2-5ARIS、a1-AR可通過縮小BPH患者PV、減小PUA改善Qmax，降低IPSS評分，從而減輕LUTS癥狀；繼續藥物干預達9個月時，BPH患者的PV、PUA仍繼續縮小(P<0.05)，但與藥物干預6個月相比幅度明顯減少。從以上研究結果推測，2-5ARIS通過降低雄激素對前列腺增生的促進作用在用藥6個月時達到高峰，于用藥9個月時逐漸消退。繼續藥物干預12個月后，BPH患者的PV、PUA變化與9個月比較差異無統計學意義(P>0.05)，推測經持續藥物干預9個月后，BPH患者的PV、PUA可能已基本達到穩態，其原因可能是彩超所測算的PV只是前列腺的整體大小而并不能代表前列腺增生部分的體積，而2-5ARIS的主要作用部位是增生的前列腺組織。此時繼續通過藥物來減小PV、縮小PUA的作用已不明顯。故9個月可能是停止藥物干預的重要時間點。

本研究還發現，經藥物干預12個月后，BPH患者的PV估測值約40 mL，PUA約38°，此時，繼續2-5ARIS干預，BPH患者的PV、PUA并不能像藥物干預初期那樣變化明顯，且a1-AR對BPH患者Qmax、IPSS的影響差異無統計學意義(P>0.05)。因此，40 mL的PV及38°的PUA可作為評估2-5ARIS+a1-AR療效的重要指標，2-5ARIS+a1-AR對PV>40 mL、PUA>38°的BPH患者療效可能更優。在這一作用中，2-5ARIS起關鍵作用，其可通過縮小BPH移行帶的體積從而改變PUA的形態，降低尿道阻力并改善Qmax、IPSS評分，減輕LUTS癥狀，a1-AR具有協同作用。

綜上所述，2-5ARIS、a1-AR可通過縮小BPH患者的PV、減小PUA，從而改善Qmax，降低IPSS評分，減輕LUTS癥狀。PUA在此過程中發揮著重要的介導作用，也是導致此結果的關鍵因素。由于2-5ARIS、a1-AR對不同PV、PUA前列腺的具體作用存在差異，在用2-5ARIS+a1-AR治療BPH時，應給予個體化用藥； 40 mL的PV及38°的PUA可作為評估2-5ARIS+a1-AR療效的重要指標。對于PV>40 mL、PUA>38°且無手術意愿的BPH患者，可考慮藥物治療；對于PV<40 mL、PUA<38°，而BOO、LUTS癥狀較重的BPH患者，通過微創手術縮小PUA，減輕LUTS癥狀的療效可能更佳；2-5ARIS+a1-AR在治療BPH時用藥時間應以≤9個月為宜。因本研究納入的樣本量有限，同時可能存在樣本選擇性偏倚及藥物敏感性、耐藥性等個體化差異，故后續將進一步加大樣本量并作更加細致深入的研究。