基于血栓彈力圖監測對氨甲環酸治療急性消化道出血患者臨床療效分析

賴仕宇，尹文國，聶 虎△

1.四川大學華西醫院 急診科(成都 610041);2.攀枝花市中心醫院 重癥醫學科(攀枝花 617067)

急性消化道出血(gastrointestinal bleeding，GIB)是一種嚴重的、潛在威脅生命的疾病，其出血部位可發生在上消化道或下消化道，但以上消化道出血更常見，主要病因包括消化性潰瘍、食管靜脈曲張和惡性腫瘤等[1]。臨床上用于治療急性GIB的藥物主要包括：質子泵抑制劑、生長抑素、氨甲環酸(tranexamic acid，TXA)等[2-4]，其中TXA是一種合成的賴氨酸類似物，具有抗纖維蛋白溶解作用，競爭性抑制纖維蛋白溶酶原對纖溶酶的活化。在高濃度條件下，非競爭性地阻斷纖溶酶，因此TXA可抑制由纖溶酶所致的纖維蛋白分解，從而產生止血作用，臨床主要用于纖維蛋白溶解亢進所致的各種出血，對產后、創傷、術后出血等均具有良好療效及耐受性[5-8]。目前，國內外尚無指南明確TXA有助于急性GIB的治療[9-11]。有研究[12]提出，在進一步的有力證據出現前，不建議對急性GIB患者使用TXA。血栓彈力圖試驗(thrombelastography，TEG)是一種全血黏彈性檢測，能夠對凝血及纖溶全程進行全面評估。與傳統凝血檢測相比，TEG被認為是評估凝血功能更可靠的檢驗方法，其可提供凝血-纖溶級聯反應期間血小板與凝血因子相互作用的綜合信息[13-15]。本研究旨在通過應用TEG的監測優勢，對急性GIB患者的凝血-纖溶功能進行監測并探討TXA的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年10月至2020年12月，就診于四川大學華西醫院急診科的急性GIB患者74例為研究對象。納入標準：1)經臨床診斷確診為急性GIB患者；2)年齡≥18歲。排除標準：1)肝硬化或腎功能衰竭患者；2)血流動力學不穩定、休克患者；3)明確對TXA過敏或有使用禁忌者、妊娠期婦女；4)服用抗凝藥或抗血小板藥而停藥不足1周患者；5)合并血液病，有岀血性疾病家族史患者；6)靜脈血栓栓塞、肺栓塞、腦梗塞、冠心病病史，血栓形成高危患者，包括房顫、心臟起搏器和支架植入術后[16]。本研究通過四川大學華西醫院醫學倫理委員會批準[審批號：2020 年審 (1323) 號]，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分組與處理

通過獨立兩樣本設計均數比較的樣本含量估計方法，計算出總樣本量為70.56，最終納入74例患者。通過隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組37例。對照組給予注射用艾司奧美拉唑鈉(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字：H20093314)8 mg/h微量泵持續泵入和注射用生長抑素(瑞士Merck Serono SA Aubonne Branch，進口藥品注冊證號：H20140873) 250 μg/h微量泵持續泵入治療；試驗組在對照組治療基礎上聯合TXA氯化鈉注射液(重慶萊美藥業股份有限公司，國藥準字：H20031101)1 g靜脈滴注30 min，后續1 g靜脈滴注8 h治療[17]。

1.3 觀察指標

1.3.1 基本資料 兩組患者性別、年齡、診斷及病因；首次生命體征：體溫、心率、呼吸、血壓、外周血氧飽和度；血常規指標(血紅蛋白和血小板計數)。

1.3.2 TEG檢查 入急診后首次和用藥后24 h復查的TEG參數:凝血反應時間(R)、血凝塊形成時間(K)、血凝塊形成最大切角(α)、TEG描記圖最大振幅(MA)、血塊溶解百分比預測值(EPL), MA達到30 min血塊溶解百分比(LY30)。

1.3.3 臨床療效指標 通過電子病歷系統或電話隨訪采集資料：患者住院時間、介入手術率(內鏡或手術止血)、輸血率及輸血量(紅細胞懸液和新鮮冰凍血漿)、不良反應發生率(惡心、嘔吐)、并發癥發生率(靜脈血栓栓塞事件、腦血管意外、短暫腦缺血發作或急性冠脈綜合征)及出院28 d病死率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組患者年齡19～89(59.08±17.24)歲，其中男52例(70.27%)，女22例(29.73%)；急性上消化道出血患者52例(70.27%)，急性下消化道出血患者22例(29.73%)，病因主要包括潰瘍、腫瘤、息肉、賁門撕裂、血管發育不良等。兩組心率、體溫比較,差異有統計學意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、出血部位、病因、收縮壓、舒張壓、呼吸頻率、外周血氧飽和度、血紅蛋白及血小板計數等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組基本臨床資料比較

2.2 兩組治療前后TEG參數比較

試驗組用藥前后，R值比較差異有統計學意義(P<0.05)；K、α、MA、EPL和LY30值比較差異均無統計學意義(P>0.05)；對照組用藥前后，R、K、α、MA、EPL和LY30值比較差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組R、K、α、MA、EPL和LY30值組間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后TEG參數比較

2.3 兩組臨床療效指標比較

兩組住院時間、介入手術率、輸血率及輸血量、不良反應發生率、并發癥發生率、出院28 d病死率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組臨床療效指標比較[n(%)，M(P25,P75)，n=37]

3 討論

急性GIB是臨床常見疾病,其嚴重程度從自限性出血到危及生命的緊急出血[18]。臨床治療急性GIB過程中，醫生常使用藥物進行止血治療。因此，合理應用止血藥物治療急性GIB非常重要。

本研究兩組用藥前后TEG參數比較發現，試驗組用藥后R值高于用藥前(P<0.05)；用藥前后對照組R值比較差異無統計學意義(P>0.05)，考慮可能與樣本量較小有關。本研究兩組患者R值均數均低于正常參考值，與在手術和創傷的相關研究[19-20]中TEG監測到的結果類似，表明急性GIB患者可能存在凝血因子功能活躍。但反應纖維蛋白原功能、血小板聚集功能及纖溶功能的TEG參數(K、α、MA、EPL、LY30)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，且中位數都在正常參考值范圍內，表明急性GIB患者的纖維蛋白原功能、血小板聚集功能及纖溶功能并不活躍。兩組組間用藥前后TEG參數比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究還發現，兩組患者中反應纖溶功能的EPL和LY30值小于表示纖溶功能亢進的參考值，表明急性GIB患者的纖溶功能并不活躍。目前關于GIB患者纖溶系統功能的研究極少，Kumar等[21]利用TEG指導GIB患者成分輸血的研究發現，反應纖溶功能的LY30參數測量值也偏低，其纖溶功能不亢進。結合本研究的結果可初步認為，急性GIB患者存在凝血因子功能活躍，而纖溶功能不亢進。

2014年發表的1篇薈萃分析[22]認為，使用TXA可大大降低GIB患者的全因死亡率，且不會增加血栓栓塞事件風險。但2018年Smith等[23]的一項關于TXA治療下消化道出血的隨機對照試驗研究則發現，TXA不能減少出血或改善下消化道出血患者的臨床結果。最近一項大型國際隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究[24]結果表明，TXA并不能降低GIB患者的死亡率，且增加了GIB患者發生靜脈血栓栓塞事件的風險，認為TXA不該應用于GIB的治療。本研究兩組患者住院時間、介入手術率、輸血率及輸血量、不良反應發生率、并發癥發生率、出院28 d病死率等臨床療效指標組間比較發現，試驗組在對照組常規治療基礎上增加TXA使用并不能改善上述指標，與上述兩項研究結果一致。本研究通過監測患者TEG指標發現，急性GIB患者存在凝血因子功能活躍而纖溶功能不亢進現象，恰好能解釋TXA在治療中的無效性。

本研究兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但試驗組患者不良反應發生率較對照組有增長趨勢。TXA在給藥速度較快時，易引起患者惡心、嘔吐等藥物不良反應[25]。在消化道持續出血的前提下，惡心、嘔吐等應激反應可能會加重急性GIB患者的病情。基于本研究及其他相關研究，不推薦TXA作為治療急性GIB患者的常規用藥。

綜上所述，本研究應用TEG證明了急性GIB患者的凝血因子功能活躍，而纖溶功能不亢進，抗纖溶劑TXA對急性GIB患者的臨床療效并不顯著，且可能會增加急性GIB患者發生藥物不良反應的風險。本研究也存在一些不足之處，作為一項單中心前瞻性研究，樣本量較小，患者來源有一定局限性，TEG監測時間較短，以及在急診科就診的大多數GIB患者病情較危重，因此本研究的設計不能實現如臨床藥物試驗用安慰劑作為對照研究，以后需要更大樣本量及多中心試驗進行更廣泛深入研究。