曲安奈德及5-氟尿嘧啶局部封閉聯合窄譜強脈沖光治療頸部增生性瘢痕的臨床療效

李 娜，李廣帥，焦 琳，李旭乾

瘢痕形成是較重組織損傷的主要修復方式，可借以恢復組織完整性與功能。增生性瘢痕作為其重要類型，可見于30%～90%的手術、燒傷及外傷等傷口愈合中，屬于異常的傷口愈合過程[1]。增生性瘢痕多發生于深層皮膚損傷后1～3個月，由真皮細胞等過度增殖所致，其中肌成纖維細胞不會出現正常愈合時的凋亡而持續存在，導致細胞、細胞外基質的持續沉積，皮損突出體表，多具有不規則形狀、不平整表面、充血外觀以及堅實的質地[2]。轉化生長因子β1(transforming growth factor, TGF-β1)、TGF-β2、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor, FGF)等多種促纖維化細胞因子和趨化因子被證實參與增生性瘢痕發生[3-4]。增生性瘢痕常導致局部皮膚麻木、瘙癢、疼痛，在環境溫度升高、情緒激動或進食辛辣食物后進一步加重，給患者帶來嚴重的生理及心理負擔[5]。頸部增生性瘢痕(neck hypertrophic scar，NHS)作為其常見亞型，因其外露性進一步加重患者的心理社會壓力。NHS治療困難，激素/5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)局部封閉、手術切除、冷凍治療、局部放療、激光治療等均被證實可在一定程度上緩解癥狀[6]。本研究旨在探討曲安奈德及5-FU局部封閉聯合窄譜強脈沖光治療NHS的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2018年1月—2020年6月筆者醫院收治的NHS患者68例，其中男性27例，女性41例；年齡(28.69±4.37)歲(6～45歲)；病程中位數4 a(3月～28 a)；NHS病因：甲狀腺手術56例，電灼傷5例，熱燙傷7例。納入標準：符合《中國瘢痕疙瘩臨床治療推薦指南(2018版)》NHS診斷標準[7]；臨床病例資料完整。排除標準：合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、乙型肝炎、腎病綜合征、糖尿病等嚴重內科疾病者；妊娠、哺乳者；合并系統性紅斑狼瘡、卟啉病等光敏性疾病者；合并特發性血小板減少性紫癜等凝血功能障礙性疾病者；局部感染者；6個月內接受手術切除、同位素貼敷、局部封閉、激光等其他治療者。本研究經患者醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 分組 依據抽簽法分為對照組(n=34)及觀察組(n=34)。對照組男性14例，女性20例；年齡(28.37±4.29)歲(16～44歲)；病程中位數7.2 a(3月～28 a)；NHS病因：甲狀腺手術29例，電灼傷3例，熱燙傷2例。觀察組男性13例，女性21例；年齡(28.81±4.45)歲(17～45歲)；病程中位數6.9 a(1～27 a)；NHS病因：甲狀腺手術27例，電灼傷2例，熱燙傷5例。兩組患者的一般資料比較，差別無統計學意義(P>0.05)，資料具有可比性。

1.3 治療

1.3.1 藥品與儀器 5-FU注射液(規格：10 mL∶0.25 g；國藥準字：H32022246；南通精華制藥股份有限公司)、曲安奈德溶液(規格：1 mL∶40 mg；國藥準字：H53021604；昆明積大制藥股份有限公司)、鹽酸利多卡因注射液(規格：10 mL∶0.2 g；國藥準字：H11022388；北京紫竹藥業有限公司)、輝煌360工作平臺(以色列飛頓激光公司)。

1.3.2 治療 對照組僅給予局部封閉治療。觀察組給予局部封閉聯合窄譜強脈沖光。局部封閉方法：生理鹽水清潔局部皮損，碘伏消毒注射點，將5-FU注射液、曲安奈德溶液及鹽酸利多卡因注射液按照1∶1∶1的比例稀釋，由瘢痕根部水平進針并注射至局部瘢痕發白為止，每月1次，共3次。窄譜強脈沖光：自首次局部封閉治療后次月開始，依據皮損局部毛細血管擴張情況給予治療，治療采用輝煌360工作平臺進行，設定參數：窄譜強脈沖光500～600 nm、光斑面積3 cm2、能量密度8～15 J/cm2，脈沖寬度選擇12或15 ms；每月1次，共3次。

1.4 觀測指標

1.4.1 療效評價 治療前及末次治療6個月后分別采用溫哥華瘢痕量表[8](Vcancouver scar scale，VSS)對NHS皮損進行評估。VSS可從色澤、血管、柔軟性、厚度、疼痛及瘙癢共6個維度對NHS進行評分，總分即各維度評分之和(0～18分，得分越高則病情越嚴重)。

1.4.2 患者滿意度評價 末次治療1個月后由患者對NHS治療滿意度進行評價(0～10分，得分越高則滿意度越高)。

1.4.3 治療相關不良事件 治療期間及末次治療后1個月內所發生的紅斑、水腫、疼痛、色沉、灼熱等治療相關不良事件。

2 結 果

2.1 治療前后VSS評分比較 觀察組治療前后的VSS評分分別為(9.71±2.46)及(2.46±0.87)分；對照組治療前后的VSS評分分別為(9.63±2.41)及(4.52±1.32)分。兩組患者治療前VSS評分比較，差別無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療后VSS評分均低于治療前，差別具有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組VSS評分低于對照組，差別具有統計學意義(P<0.05)。典型病例治療前后照片見圖1。

A:對照組病例(女，36歲，甲狀腺切除術后NHS。A1：治療前；A2：治療結束后6個月)。B:觀察組病例(男，25歲，甲狀腺術切除后NHS。B1：治療前；B2：治療結束后6個月)。

2.2 治療滿意度比較 觀察組患者的治療滿意度[(6.78±0.64)分]高于對照組[(4.32±0.51)分]，差別具有統計學意義(t=-17.528，P<0.001)。

2.3 治療相關不良事件 所有患者治療后均出現一過性紅斑、水腫、疼痛。觀察組患者治療時均感灼熱，2例治療后出現一過性色素沉著。

3 討 論

激素局部封閉注射、貼敷等均已被嘗試用于增生性瘢痕及瘢痕疙瘩治療，其中以局部封閉注射最為常用，其可能機制包括：激素以其抗炎作用拮抗皮損局部炎癥因子作用[9]；拮抗成纖維細胞增殖、膠原纖維及糖胺聚糖合成、膠原蛋白及成纖維細胞變性[6]；激素與經典皮質激素受體結合介導局部血管收縮[10]。激素局部封閉注射有效率為50%～100%，復發率為9%～50%[11]。既往研究多采用曲安奈德單用或與其他治療方式(如5-FU)聯合應用，曲安奈德局部封閉有效濃度為10～40 mg/mL，其中單藥應用時以40 mg/mL療效最佳[12]。常規注射頻率1～2次/月，直至瘢痕扁平。需注意激素局部封閉療法可導致皮膚萎縮、毛細血管擴張等發生。5-FU作為一種抗腫瘤藥，常以靜脈注射形式用以治療食道癌、胃癌等，以乳膏或溶液形式局部用于日光性角化及基底細胞癌治療[1]。既往研究認為，5-FU可通過皮損內注射發揮其抗血管生成、抗成纖維細胞增殖、抗TGF-β1誘導性1型膠原表達等作用而成功治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩[13-14]。Nanda等[14]的研究發現，50 mg/mL 5-FU皮損內注射，每周1次，共12次，可緩解大多數增生性瘢痕，但可致局部疼痛、潰瘍等發生。Bijlard等[15]的研究發現，5-FU皮損內注射治療增生性瘢痕及瘢痕疙瘩的有效率為45%～96%。Khalid等[16]的研究發現，曲安奈德及5-FU聯用治療增生性瘢痕有效率(77.2%)顯著優于曲安奈德單用，且復發率顯著降低。Artzi等[17]的研究發現，曲安奈德聯合5-FU經熱透皮傳送系統治療8次即可顯著降低增生性瘢痕VSS評分，且患者滿意度較高。Ren等[18]的薈萃分析發現，曲安奈德及5-FU聯用更適合治療和預防增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，且患者滿意度高、副作用少。本研究發現，對照組治療后VSS評分低于治療前(P<0.05)，說明曲安奈德及5-FU聯用治療NHS有效且耐受性良好。585 nm脈沖染料激光等激光療法作為增生性瘢痕治療的有效輔助手段，其有效性已被證實[19]。激光治療可有效封閉瘢痕局部血管、拮抗炎癥因子局部作用而抑制瘢痕異常生長，但其亦可導致色素沉著、色素減退、水皰形成、紫癜等副作用的發生[6]。傳統的強脈沖光雖可安全地治療毛細血管擴張且停機時間最短，但因其寬波長(500～1 200 nm)導致血紅蛋白吸收的能量較少而使得臨床療效有待提高[20]。窄譜強脈沖光(波長500～600 nm)是一種新型強脈沖光，可涵蓋氧合血紅蛋白(542 nm)和脫氧血紅蛋白(577 nm)的兩個吸收峰波長，實現更高選擇性及更高效的血管封閉，療效優于傳統強脈沖光，且紫癜、水腫等副作用發生率更低[21]。激素局部封閉治療增生性瘢痕時，常可見皮損局部毛細血管擴張，采用窄譜強脈沖光封閉毛細血管擴張可作為其治療的有效輔助。本研究發現，兩組患者治療后VSS評分均低于治療前(P<0.05)，治療后觀察組VSS評分低于對照組(P<0.05)，觀察組治療滿意度高于對照組(P<0.05)，提示窄譜強脈沖光可有效輔助曲安奈德及5-FU局部封閉治療NHS，進一步提升療效且患者治療滿意度更高。此外，本研究發現，所有患者治療后均可見一過性紅斑、水腫、疼痛，數小時后可緩解；觀察組患者治療時均感灼熱，且出現治療后一過性色素沉著2例，提示窄譜強脈沖光和曲安奈德及5-FU聯用并不會顯著增加各類治療相關不良事件發生率。觀察組出現的癥狀均與窄譜強脈沖光自身特點及程度較強相關，且該強度窄譜強脈沖光的使用可有效封閉瘢痕局部血管，優化了曲安奈德與5-FU局部封閉治療增生性瘢痕的效果，局部副作用相對較少，患者可接受性好。本研究不足之處在于隨訪時間相對較短，對皮損長期復發率情況還應進一步觀察。