GP73與鐵調(diào)素在HBV相關(guān)性肝癌患者血清中表達(dá)變化及與預(yù)后的相關(guān)性

陳超 姚玲 邱邦東 王小燕

肝癌是一種死亡率較高的惡性腫瘤，而乙肝病毒感染可導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[1]。患者早期沒(méi)有明顯癥狀，臨床缺乏有效的早期診斷指標(biāo)[2]。高爾基體蛋白73(golgi protein 73，GP73)肝臟疾病患者肝細(xì)胞中表達(dá)明顯上調(diào)[3-4]。有研究報(bào)道，GP73水解后釋放C-末端，能夠在在血清中檢測(cè)[5]。鐵調(diào)素(hepcidin，Hepc)是一種在肝臟內(nèi)合成的抗菌多肽，在調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中具有關(guān)鍵作用[6]。然而，GP73和Hepc在HBV相關(guān)性肝癌患者血清中的表達(dá)變化及與預(yù)后的關(guān)系尚不清楚，故本研究主要探討血清GP73、Hepc變化及其與預(yù)后的關(guān)系。

資料與方法

一、病例選擇

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2017年9月至2018年9月四川省宜賓市第二人民醫(yī)院收治的HBV相關(guān)性肝癌患者98例，記為研究組，其中男52例、女46例，年齡23～78歲，平均(48.91±8.06)歲；選擇同期在本院體檢的健康者92例，記為對(duì)照組，其中男48例、女44例，年齡24～76歲，平均(48.85±8.01)歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究組診斷參照《乙型肝炎與肝癌》[7]，且均經(jīng)病理學(xué)檢查確診；健康組近3個(gè)月內(nèi)未發(fā)生疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤患者；心、腎功能障礙者；參與其他研究者。

二、指標(biāo)檢測(cè)方法

分別空腹采血3 mL，分離血清，GP73、Hepc測(cè)定采用酶聯(lián)免疫法。

三、資料收集與隨訪

收集性別、年齡、吸煙史、飲酒史、合并癥、肝硬化、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、Child-Pugh分級(jí)、TNM分期、乙肝表面抗原水平、治療方法、血清GP73、Hepc水平等資料，通過(guò)電話隨訪統(tǒng)計(jì)研究組患者生存情況，隨訪時(shí)間為2017年9月至2020年9月，終點(diǎn)事件為HBV相關(guān)性肝癌患者全因死亡或隨訪截止。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組GP73、Hepc水平

研究組血清GP73、Hepc均高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組GP73、Hepc水平(±s)

二、對(duì)比HBV相關(guān)性肝癌死亡與生存患者血清GP73和Hepc水平

隨訪2年，其中有3例失訪，27例患者死亡，死亡率為28.4%(27/95)。死亡患者血清GP73、Hepc水平均高于生存患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 HBV相關(guān)性肝癌死亡與生存患者血清GP73和Hepc水平(±s)比較

三、Logistic多因素分析

死亡患者性別、吸煙史、飲酒史、合并癥、肝硬化、腫瘤數(shù)目、Child-Pugh分級(jí)、治療方法構(gòu)成比以及年齡、腫瘤最大直徑、乙肝表面抗原水平與生存患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；死亡患者TNM分期構(gòu)成比與生存患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；將GP73，Hepc，TNM分期賦值，經(jīng) Logistic多因素分析，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、GP73、Hepc均是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表3 Logistic多因素分析

四、分析血清GP73和Hepc水平預(yù)測(cè)HBV相關(guān)性肝癌患者死亡的效能

ROC分析顯示，血清GP73和Hepc分別以25.3 ng/mL，130.0 μg/L為最佳截?cái)嘀禃r(shí)，預(yù)測(cè)價(jià)值較高，見(jiàn)表4和圖1。

表4 血清hmgb1、mpv水平ROC預(yù)測(cè)

圖1 血清GP73和Hepc水平預(yù)測(cè)乙肝相關(guān)性肝癌患者死亡的ROC

討 論

慢性乙型病毒感染與肝細(xì)胞癌關(guān)系密切，慢性乙型病毒感染患者病情逐步惡化可形成原發(fā)性肝癌[8]。早期有效診斷對(duì)于改善預(yù)后、提高生存率具有重要意義。臨床采用超聲檢查進(jìn)行早期診斷，然而，腹部B超對(duì)操作者水平要求較高，且主觀性較強(qiáng)[9]。因此，臨床急需尋找有效的診斷指標(biāo)以提高HBV相關(guān)性肝癌的診斷率。

研究組GP73、Hepc水平升高。肝臟疾病患者GP73分子異常表達(dá)，蛋白水解酶分解后可進(jìn)入血清中[10]。王鋼等[11]報(bào)道，肝病患者血清GP73升高。Hepc在肝臟合成，主要用于協(xié)調(diào)機(jī)體鐵吸收、利用和儲(chǔ)存，HBV相關(guān)性肝癌患者肝臟受到刺激后，Hepc負(fù)性調(diào)節(jié)多肽，鐵蛋白含量增加，進(jìn)而血液中Hepc升高[12]。死亡患者GP73、Hepc均高于生存患者，且GP73、Hepc均是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。GP73與肝臟損害有關(guān)，表達(dá)越高，肝臟儲(chǔ)備功能越低[13]。在生理?xiàng)l件下，高水平的Hepc具有抗菌肽作用，HBV相關(guān)性肝癌死亡患者受到刺激較大，促進(jìn)Hepc mRNA表達(dá)[14]。

ROC分析顯示，GP73和Hepc以25.3 ng/mL、130.0 μg/L為最佳截?cái)嘀禃r(shí)預(yù)測(cè)HBV相關(guān)性肝癌死亡的價(jià)值較高。臨床檢測(cè)血清GP73和Hepc變化有助于監(jiān)測(cè)病情發(fā)展[15]。

綜上，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清GP73、Hepc變化，有助于HBV相關(guān)性肝癌預(yù)后評(píng)估。