卡維地絡聯合內鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術治療食管胃靜脈曲張破裂出血的療效

黎美琳 姚上志 王棟 居峰 王曉偉

食管胃靜脈曲張破裂出血(esophageal and gastric varices bleeding，EGVB/EVB)是消化系統急、危、重癥，出血量大，出血不易控制，是造成肝硬化患者死亡的重要原因，因此如何高效控制食管胃靜脈曲張破裂出血，預防再出血是臨床不斷探索的目標。目前，內鏡診療技術已成為食管胃靜脈曲張出血的一線治療方法[1]。近年來李坪教授提出內鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術(endoscopic selective varices devascularization，ESVD)與傳統內鏡治療方法比較，靜脈曲張再出血率低，手術安全性高[2-3]。非選擇性β受體阻滯劑(non selective beta blocker，NSBB)通過減少心輸出量、收縮內臟血管發揮降低門靜脈壓力作用，在預防食管胃靜脈曲張首次出血具有較好療效[4-6]。卡維地絡作為新型NSBB，在降低門靜脈壓力方面效果更顯著，甚至在普萘洛爾無應答的門脈高壓患者中仍顯效[7]。盡管內鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術和卡維地絡在治療食管胃曲張方面的療效得到廣泛共識，但二者疊加是否可起到協同作用，目前尚未有文獻報道。本研究回顧性分析無錫市第五人民醫院近年來收治的肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血患者，按治療方法分為ESVD組及聯合組(ESVD+卡維地絡)，重點比較兩組的總有效率，再比較出血率及并發癥發生情況。

資料與方法

一、病例資料

選取2017年10月至2019年12月在無錫市第五人民醫院就診的食管胃靜脈曲張出血患者40例。納入標準：既往或近期檢查明確為肝硬化伴門靜脈高壓所致食管胃靜脈曲張破裂的消化道出血患者(GOV1型或GOV2型)。排除標準：①接受過肝硬化并發癥相關介入和手術治療者；②合并氣管痙攣；③合并非肝臟惡性腫瘤、呼吸功能衰竭、心功能衰竭、二度或三度房室傳導阻滯及病態竇房結綜合征、嚴重心動過緩(低于50次/min)、心源性休克，嚴重低血壓或患者不能配合。

二、研究方法

治療前所有病例病史詳盡，體格檢查全面，綜合生化檢查、影像學檢查、Child-Pugh和MELD(model for end-stage liver disease)評分系統等評估肝臟儲備功能。門靜脈CT血管造影(CT angiography，CTA)評估門靜脈血管以及側支循環血管的走行和分布，對食管胃靜脈曲張分流狀態進行評估。胃鏡檢查靜脈曲張采用LDRf型進行評估[8]。

術中ESVD采用氣管插管全身麻醉，根據門靜脈CTA及胃鏡下曲張靜脈走形，尋找來源支血管為靶靜脈，在胃黏膜內使用透明穿刺針穿刺，回抽見回血證實在血管內，采用改良的“三明治夾心法”，快速向靜脈內依次注射聚桂醇5～6 mL、組織膠0.5～2.0 mL、空氣2 mL、生理鹽水2 mL，每點注射量以注射處出現灰白色隆起為標準。注射完畢后，針尖回撤，外鞘管輕壓注射點數秒后拔針，以防止組織膠外溢、阻塞內鏡孔道或影響視野。重復上述步驟進行第2次注射，每次注射1～6點。

ESVD組：采用上述方法進行內鏡下治療，術后第2日常規進食流質；聯合組(ESVD+卡維地絡)：ESVD術后第2日晨起口服卡維地絡6.25 mg，無明顯不良反應,1周后加量至卡維地絡6.25 mg(每日2次)；其他治療包括病因、PPI抑酸護胃、生長抑素或其類似物降低門靜脈壓力、抗感染等兩組間無差異。所有病例進行術后6個月隨訪，期間患者曲張靜脈消失或再次行內鏡下治療或死亡，則停止隨訪。

三、觀察指標

評估兩組患者一般臨床資料，如性別、年齡、肝功能、(Child-Pugh分級)、靜脈曲張程度。觀察兩組患者術后2周內、術后6個月內再出血率，出血相關死亡率和總體死亡率。

術后定期常規復查胃鏡，復查由ESVD操作人員進行評估靜脈曲張情況，參照相關指南[8]，設定評估方法如下：改善，食管靜脈曲張變為中度以下或者紅色征消失且胃底曲張靜脈較前縮小大于25%；無效，達不到以上標準均視為無效。觀察兩組患者術后1個月、術后6個月內鏡下曲張靜脈改善情況。

觀察兩組患者隨訪期間不良反應及并發癥情況。

四、統計學處理

結 果

一、臨床資料

所有入組患者中男29例，女11例，年齡20～83歲，肝硬化病因包括乙型肝炎25例，丙型肝炎2例，酒精性肝病2例，自身免疫性肝病11例。按治療方法分為ESVD組和聯合組(ESVD+卡維地絡)，2組患者性別、年齡、肝功能分級(Child-Pugh分級)、靜脈曲張程度方面差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料

二、 再出血及死亡情況

聯合組2周內再出血發生率為11.1%(2/18)，明顯低于ESVD組36.4%(8/22)，雖差異無統計學意義(χ2=3.367，P=0.067)；同時發現，聯合組6個月內再出血發生率為22.2%(4/18)，明顯低于ESVD組54.5%(12/22)，差異有統計學意義(χ2=4.310，P=0.038)；提示卡維地絡聯合ESVD組預防再出血方面優于單獨治療組。隨訪6個月，ESVD組和聯合組出血相關死亡率和總死亡率一致，分別為9.1%(1/22)、5.6%(1/18)，差異無統計學意義(χ2=0.178，P=0.673)。

三、內鏡下改善情況

術后1個月ESVD組和聯合組內鏡下改善率分別為59.1%(13/22)、88.8%(16/18)，差異有統計學意義(χ2=4.409，P=0.036)；術后6個月ESVD組和聯合組內鏡下改善率分別為54.5%(12/22)、88.8%(16/18)，差異有統計學意義(χ2=5.560，P=0.018)，提示聯合組內鏡下改善率優于ESVD組。

四、并發癥情況

ESVD組常見并發癥：①胸、腹部疼痛或不適；②惡心嘔吐；③發熱；④吞咽困難或哽咽感，無致命性大出血、敗血癥、異位栓塞、食管狹窄、消化道穿孔等嚴重并發癥。聯合組除上述情況外，常見不良反應有低血壓、心動過緩和支氣管痙攣，無嚴重過敏反應、致命性心律失常、肝腎功能衰竭等嚴重并發癥。

討 論

卡維地絡作為一種新型的NSBB除具有β1、β2受體阻斷活性，還有內源性抗α腎上腺素能活性和輕微的鈣通道受體拮抗作用[9]，在普萘洛爾無應答的肝硬化門脈高壓患者中仍有較高應答率，而不良反應無明顯增加[10]，同時卡維地絡可延緩肝硬化患者食管小靜脈曲張的進展[11]，低劑量的卡維地絡(<25 mg/d)與高劑量卡維地絡(25～50 mg/d)在降低門靜脈高壓的療效相當，同時引起低血壓的風險也較低[12]。因此，本研究病例卡維地絡的劑量限于6.25～2.5 mg/d。

食管胃底曲張靜脈血管網類似相互纏繞的藤蔓，ESVD首先要找到主干血管的來源支，采用聚桂醇聯合組織膠(改進的“三明治夾心法”)內鏡下注射,聚桂醇充分灌注血管，可破壞血管內皮細胞，使局部血管形成炎癥反應、發生纖維化，防止靜脈曲張再發。組織膠封堵血管，組織膠和血液接觸后迅速發生聚合反應而固化，在靜脈內形成血栓阻斷血流，使先進入血管的聚桂醇停留在血管內，減少注射針拔針時噴血或涌血現象，降低注射針孔出血率。故內鏡下注射治療時兩者結合使用，既可利用組織膠良好的止血效果，同時聚桂醇可使曲張靜脈纖維化，防止曲張靜脈再發。曹傳坤等[3]通過83例患者內鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術初步研究證實，與傳統內鏡治療組相比，內鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術療效好，安全性高。李坪[13]教授團隊通過8余年隨訪發現，ESVD治療食管胃靜脈曲張近期療效及遠期療效優于傳統治療組。

ESVD術后由于化學作用,靜脈血管及周圍黏膜組織產生無菌性炎癥，1周后組織壞死形成潰瘍，10天后肉芽組織形成，3～4周纖維化閉塞靜脈腔形成纖維組織，術后潰瘍形成為出血高峰期，因此本研究觀察術后2周、6個月再出血情況，術后1個月、6個月觀察內鏡下改善情況，可充分預估整體療效。本研究入組的食管胃靜脈曲張病例均為GOV1型和GOV2型，屬于食管胃底聯通型的靜脈曲張，側支血管豐富，只有盡可能將胃底所有來源血管進行組織膠栓塞，聚桂醇充分灌注，才能有效消失食管胃底聯通型靜脈曲張。故臨床ESVD操作關鍵點首先在于尋找來源支血管，即曲張靜脈剛從胃食管腔外進入腔內部分，當食管胃底聯通型靜脈曲張來源支被完全阻斷時，穿刺針多點穿刺食管靜脈無明顯出血，可判斷食管胃血流已充分阻斷。

本研究綜合主流觀點，采用回顧性研究方式納入40例患者，其中18例口服卡維地絡聯合內鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術，22例單用內鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術，術后1個月、6個月內鏡下改善率聯合組明顯優于ESVD組，術后6個月內再出血發生率聯合組明顯優于ESVD組，與內鏡下改善保持一致，而治療2周內兩組再出血率差異無統計學意義，可能與2周內陽性病例少、總體樣本量少有關。ESVD術中及術后無嚴重并發癥，且疊加服用卡維地絡的聯合治療組也無嚴重并發，少數不良反應經對癥治療后好轉，耐受性良好。

綜上所述，采用內鏡下精準食管胃靜脈曲張斷流術通過精準探尋食管胃靜脈曲張來源支，聚桂醇充分灌注、組織膠封堵血管治療食管胃靜脈曲張，術后長期服用卡維地絡可減少再出血發生率，療效肯定，而無明顯致命性并發癥，值得進一步推廣。同時本研究納入的病例數較少，隨訪時間短，故遠期療效、整體死亡率等需在今后更多臨床病例中進行研究和證實。