多灶甲狀腺微小乳頭狀癌的臨床病理特征及中央區淋巴結轉移危險因素分析

吳 聰 吳立旋 廖觀生 甘天育 李德祥

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)占甲狀腺癌的70%以上[1,2]。甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)是指癌灶直徑≤1cm的腫瘤，較其他類型的甲狀腺癌具有更低的侵襲性、更好的預后[3]。多灶甲狀腺微小乳頭狀癌是指癌灶≥2個的PTMC，其發生率占PTMC的11%～39%[4]。目前多灶癌對于PTMC臨床病理學特點及預后的影響缺乏細致的研究，國內外相關報道較少，其手術方式也存在一定的爭議[5]。本研究通過回顧性分析筆者醫院收治的458例PTMC患者的臨床資料，其中多灶PTMC126例，分析多灶PTMC的臨床病理學特點及多發微小癌灶對中央區淋巴結轉移情況的影響。

資料與方法

1.一般資料:將筆者科室2018年9月～2021年3月收治的458例PTMC患者的臨床資料匯總分析。納入標準：①術前影像學檢查高度懷疑甲狀腺惡性腫瘤且無異常淋巴結，術前經細針穿刺或術中經冷凍切片且術后經石蠟切片證實為PTMC，其中多灶PTMC癌灶最大徑≤1cm；②患者年齡≥18歲且均為首次手術；③無合并重要臟器功能障礙。排除標準：①癌灶最大徑>1cm；②有頸部手術史；③合并有精神異常或其他晚期惡性腫瘤。

單灶PTMC患者均行單側甲狀腺腺葉及峽部切除術，同時預防性清掃中央區淋巴結；多灶PTMC患者均行甲狀腺全切除術，當全部病灶位于甲狀腺單側葉時行預防性患側中央區淋巴結清掃術，當病灶分布于兩側葉時行預防性雙側中央區淋巴結清掃術。

2.觀察指標：統計患者的年齡、性別、腫瘤個數、腫瘤位置、腫瘤直徑、有無包膜侵犯、有無淋巴結轉移、是否合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎(HT)等臨床資料。比較分析單灶PTMC及多灶PTMC的臨床病理學特點，分析多灶PTMC中央區淋巴結轉移的危險因素。

結 果

1.多灶PTMC臨床病理特征分析:納入研究的458例PTMC 中126例為多灶PTMC，多灶PTMC中男性21例(16.67%)，女性105例(83.33%)；年齡18～66歲，<55歲的78例(61.90%)，≥55歲的48例(38.10%)；癌灶最大徑1～10mm，最大徑<5mm的46例(36.51%)，5～10mm 80例(63.49%)；合并有HT的34例(26.98%)；經術中冷凍及術后病理證實伴有包膜侵犯的有27例(21.43%)；經術中冷凍及術后病理證實伴有中央區淋巴結轉移的30例(23.81%)，其中單側中央區淋巴結轉移17例(56.67%)，雙側中央區淋巴結轉移13例(43.33%)。多灶和單灶PTMC在性別、年齡、癌灶最大徑、是否合并HT方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與單灶PTMC比較，多灶PTMC更容易出現包膜侵犯及中央區淋巴結轉移，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 多灶PTMC與單灶PTMC臨床病理特征比較(n)

2.多灶PTMC臨床病理特征與中央區淋巴結轉移的關系：中央區淋巴結轉移的發生和患者年齡、性別、癌灶位置(單側或雙側)、癌灶最大徑及有無合并HT無關(P>0.05)；癌灶個數增多、伴有包膜侵犯的患者更容易發生中央區淋巴結轉移(P<0.05)，詳見表2。

表2 多灶PTMC臨床病理學特征與中央區淋巴結轉移的關系(n)

3.多灶PTMC中央區淋巴結轉移的多因素二元Logistic回歸分析:癌灶個數增加(≥3個)、合并包膜侵犯是多灶PTMC發生中央區淋巴結轉移的獨立危險因素(P<0.05)；而年齡、性別、癌灶最大徑、合并HT與中央區淋巴結轉移無顯著關系(P>0.05),詳見表3。

表3 多灶PTMC中央區淋巴結轉移的多因素二元Logistic回歸分析

討 論

近年來，甲狀腺乳頭狀癌(PTC)發生率逐年增加，其中甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)占據甲狀腺癌的一半以上[6]。PTMC具有較低的侵襲性及術后復發率，但其遠期病死率仍然高達10%左右[7,8]。多灶性是PTMC最重要的臨床特征之一，與PTMC的轉移和復發密切相關[9]。有研究表明多發癌灶具有更高的包膜侵犯和中央區淋巴結轉移率[10]。PTMC的多發病灶究竟來源于腺內播散還是單獨起源意見不一,Reinhoff等[11]研究認為甲狀腺乳頭狀癌原發灶通過腺內的“淋巴系統”進行腺內轉移形成多灶，而Utiger[12]研究認為PTMC的多發病灶是獨立起源的，理由是大多數多灶甲狀腺乳頭狀癌并沒有大的病灶，均為微小病灶。因此多灶PTMC的臨床病理學特征是指導手術方式及預測預后的重要資料。

國內外有報道多灶PTMC多見于年輕的男性患者[13]。而本研究提示多灶與單灶PTMC在年齡、性別方面比較，差異無統計學意義，此結果和Kim等[10]的研究結果一致，說明年齡和性別可能不是導致PTMC多灶性的因素。周曉倩等[14]研究發現PTC常合并有HT，他們認為HT是導致甲狀腺乳頭狀癌多灶性的因素之一。而張艷等[15]研究認為，PTC伴或不伴HT與患者年齡、是否微小癌、是否多灶、是否淋巴結轉移比較，差異無統計學意義(P>0.05)，本研究和其研究結果基本一致。目前國內外對于HT是否影響多灶PTMC的發生、發展意見不一，有研究認為HT導致甲狀腺功能減退，促使TSH水平升高，增加了多灶發生的概率[16]。另有研究認為HT作為一種自身免疫病，其破壞甲狀腺正常組織的同時通過激活Fas通路誘導腫瘤細胞凋亡、增強T細胞殺傷力等方式抑制腫瘤細胞生長[17]。包膜侵犯是PTMC淋巴結轉移及影響預后的因素之一，多項研究證實多灶PTMC包膜侵犯的發生率明顯高于單灶PTMC[18,19]。PTMC最常見的轉移方式是頸部的淋巴結轉移，中央區淋巴結是淋巴轉移的第一站。有研究認為多灶PTC的中央區淋巴結轉移發生率明顯高于單灶PTC，這一觀點逐漸被越來越多的研究者接受并證實[20]。Kim等[10]研究證實，多灶PTMC中央區淋巴結轉移的發生率明顯高于單灶PTMC。本研究收集分析的臨床病理資料顯示相對于單灶PTMC，多灶PTMC具有更高的包膜侵犯及中央區淋巴結轉移發生率，證明其侵襲性及預后相對較差，此研究結果與前述基本一致。

本研究通過對多灶PTMC癌灶位置統計分析顯示，無論多發癌灶全部位于單側葉還是雙側葉，其中央區淋巴結轉移比較差異無統計學意義，說明無論全部癌灶位于單側還是雙側，均可能出現中央區淋巴結轉移，均應行中央區淋巴結預防性清掃，這一結果與結論與殷德濤等[19]觀點一致。腫瘤最大徑是進行TNM病理分期及判斷預后的重要因素。以往有研究顯示癌灶最大徑為5～10mm是中央區淋巴結轉移和腫瘤復發的高危因素，因此他們建議對于癌灶≥5mm且局限于單側葉的PTMC行甲狀腺全切及預防性中央區淋巴結清掃，而對于癌灶<5mm且局限于單側葉的PTMC僅行甲狀腺單葉切除及預防性中央區淋巴結清掃[21]。筆者的研究數據顯示，癌灶最大徑(<5mm vs 5～10mm)在中央區淋巴結轉移方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，這可能與樣本量不足有關，但筆者仍推薦對于癌灶<5mm且局限于單側葉的PTMC患者行甲狀腺全切及患側中央區淋巴結預防性清掃，筆者考慮術前檢查位于單側葉的多灶癌有對側葉遺漏較小癌灶的可能，全切可以避免不必要的二次手術及降低遠期復發率，這一觀點和李濤等[22]及殷德濤等[19]一致。本研究通過對比分析癌灶個數對中央區淋巴結轉移的影響發現，癌灶數≥3個的更容易出現中央區淋巴結轉移(P=0.002)，因此對于多灶PTMC患者行預防性清掃中央區淋巴結是必要的，尤其是癌灶個數較多時清掃淋巴結意義更大。

中央區淋巴結轉移是甲狀腺癌術后復發的高危因素之一。國內外對于PTMC預防性中央區淋巴結清掃爭論不一，反對行預防性中央區淋巴結清掃的研究者認為甲狀腺全切加預防性中央區淋巴結清掃增加了甲狀旁腺損傷的概率[23]。支持預防性中央區淋巴結清掃的研究者認為預防性中央區淋巴結清掃能有效降低多灶PTMC復發及二次手術的風險，且有利于腫瘤的TNM 分期指導后續治療[24]。因此為了進一步了解多灶PTMC發生中央區淋巴結轉移的危險因素，筆者進行了相關因素的二元Logistic回歸分析，結果顯示包膜侵犯(OR=4.869，95%CI：2.596～20.952，P=0.000)和癌灶個數增加(OR=4.869，95%CI：1.720～13.781，P=0.003)是多灶PTMC發生中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。

綜上所述，多灶PTMC具有更強的侵襲性和淋巴結轉移率，因此對于多灶PTMC，筆者主張行甲狀腺全切除及預防性中央區淋巴結清掃術，尤其是伴有包膜侵犯及癌灶數超過3個者。