高尿酸血癥對代謝性疾病影響的縱向分析

陳佳欣 邱洪斌 李洪龍 陳 哲 趙 鵬 程 宇 李省三 薛海峰 婁峰閣

高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)是一種以體內尿酸水平升高為標志的代謝性疾病，主要表現為體內嘌呤代謝異常，尿酸生成過多或排泄減少。有研究顯示，HUA不但與痛風、心血管疾病、腎臟疾病有關，還與代謝綜合征等疾病的發生和發展密切相關[1,2]。HUA目前已成為僅次于糖尿病的另一種嚴重的代謝性疾病，受到醫學工作者的廣泛重視。隨著HUA和痛風發生率的不斷升高，控制HUA的發生和發展已成為臨床的又一重要工作，避免其進一步發展為痛風，這也提示應該更加重視無癥狀HUA的預防和治療，提高這一人群的生活質量。

本研究依托黑龍江省齊齊哈爾市兩所三甲醫院體檢中心，對進入該醫院健康體檢人群進行連續3年的隊列研究，探討HUA與高血壓(hypertension, HTN)、高脂血癥(hyperlipidaemia, HLP)和糖尿病(diabetic mellitus, DM)等代謝性疾病之間的相關性，為預防和治療HUA和相關代謝性疾病提供理論依據。

對象與方法

1.研究對象：本次數據來源于齊齊哈爾市兩所三甲醫院體檢中心數據庫，為2017～2019年3年縱向監測數據。入選標準：2017年參加健康體檢年齡≥18歲；2017年1月～2019年12月連續3年參加健康體檢。排除標準：任意一年體檢數據缺失；存在他人代檢情況；性別與年齡等基本信息不全；尿酸水平升高并伴有痛風臨床表現的人群；伴有嚴重的肝、腎、肺功能不全等器質性病變的人群。按照上述入選和排除標準進行嚴格篩選，最終確定本次研究對象共2033例，其中男性838例，平均年齡42.92±9.68歲；女性1195例，平均年齡41.71±9.42歲。

2.診斷標準：HUA診斷標準：參照第6版《內科學》教材，符合高尿酸血癥的診斷標準，男性血清尿酸水平(uric acid, UA)>417μmol/L，女性血清尿酸水平>357μmol/L。高血壓診斷標準：參照《中國高血壓防治指南》高血壓診斷標準，即收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg。高脂血癥診斷標準：根據《中國成人血脂異常防治指南》標準，符合TG≥1.70mmol/L、LDL-C≥4.14mmol/L、HDL-C<1.04mmol/L或TC≥5.72mmol/L中任一項即可診斷為高脂血癥。糖尿病診斷標準：采用中華醫學會糖尿病分會制定的2010年版《中國2型糖尿病指南》標準，即FPG≥7.0mmol/L。

3.統計學方法：采用Epidata3.1進行數據資料錄入，使用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計分析，計數資料用頻率(%)表示，組間采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。本研究采用隊列分析方法，對同一對象相關指標進行3次測量，在研究HUA與高血壓、高血脂、糖尿病發生率關系時，需要考慮各個測量值之間是否具有相關性，采用廣義估計方程(generalized estimate equation, GEE)處理相關性，以二元Logistic回歸為關聯函數，工作相關矩陣選用未結構化，編碼為主體變量。GEE模型建模步驟：分別以性別擬合模型1(建立控制時間變量的因變量與自變量之間的函數關系)、模型2(在模型1的基礎上建立控制年齡變量的因變量與自變量之間的函數關系)、模型3(在模型2的基礎上建立控制其他相關變量的因變量與自變量之間的函數關系)3個GEE模型，觀察在逐步控制時間、年齡和相關指標后高尿酸血癥對高血壓、高脂血癥、糖尿病等幾種常見代謝性疾病的影響。GEE模型評價采用QIC和QICc統計量對GEE模型擬合效果進行評價，即QIC和QICc值越小，模型越優。

結 果

1.基本情況：本研究對象共2033例，其中，男性838例，占比41.22%，平均年齡42.92±9.68歲；女性1195例，占比58.78%，平均年齡41.71±9.42歲。

2.高血壓、高脂血癥和糖尿病發生率：詳見表1；無論男性和女性，高血壓、高脂血癥和糖尿病發生率在各時間組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，伴隨時間呈逐年增高趨勢，詳見表2。

表1 研究人群高尿酸血癥、高血壓、高脂血癥和糖尿病發生率(%)

表2 研究人群各年間高尿酸血癥、高血壓、高脂血癥和糖尿病發生率比較

3.不同性別HUA對高血壓、高脂血癥和糖尿病發生率的影響：男性中高尿酸血癥組患高血壓和高脂血癥的風險分別是正常組的2.120倍和2.864倍，且在模型1～3中可見QIC和QICc值逐漸變小，模型擬合好，但高尿酸血癥對糖尿病影響差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。女性中高尿酸血癥組患高血壓、高脂血癥和糖尿病的風險分別是正常組的2.495、3.655和1.986倍，且從模型1～3中QIC和QICc值逐漸變小，模型擬合好，詳見表4。

表3 男性HUA對高血壓、高脂血癥和糖尿病影響的GEE分析結果

表4 女性HUA對高血壓、高脂血癥和糖尿病影響的GEE分析結果

討 論

本研究數據為3年隨訪的縱向數據，考慮數據間的相關性采用廣義線性模型(GEE)，較好地對模型進行擬合。研究結果顯示，高血壓、高脂血癥和糖尿病隨著時間推移發生率呈明顯增高趨勢，表明時間為3種代謝性疾病的影響因素之一。同時通過查閱相關文獻發現，Sakakibara等[3]對加拿大社區進行的調查顯示，代謝性疾病高發于高年齡，可以確定年齡作為代謝性綜合征的危險因素，因此在進行GEE模型分析時將時間、年齡因素作為混雜影響因素在各模型中進行控制，得出更優的擬合模型(QIC和QICc值逐漸變小)。

結果顯示，高尿酸血癥是高血壓的危險因素(OR>1，P<0.05)，這與Saladini等[4]和Sung等[5]國外研究者的研究結果一致，既往也有多項研究發現HUA與高血壓發病之間呈顯著相關性[6]。雖然目前尿酸引起高血壓的發病機制尚不明確，但尿酸通過多種可能途徑引起高血壓的發生。尿酸能夠參與人體的炎性反應和氧化應激，尿酸生成過程中會產生超氧化物，超氧化物與人體內一氧化氮結合，從而降低一氧化氮的含量，使內皮功能發生障礙，血管舒張功能受損，導致血壓升高[7]。Komers等[8]在糖尿病早期研究中使用黃嘌呤氧化酶抑制劑，能夠有效降低血清尿酸，減少腎臟結構改變和尿蛋白的發生，進而降低血壓。Gunawardhana等[9]對高尿酸血癥患者應用非布索坦，通過與對照組比較發現，可有效降低高尿酸血癥患者的血壓，改善腎功能，預示未來黃嘌呤氧化酶抑制劑可作為高尿酸血癥患者常規輔助降壓藥。

同時分析發現無論男性和女性，HUA是高脂血癥發病的危險因素。梅彩霞等[10]研究發現，肥胖與高尿酸血癥具有高度相關性，且筆者前期對佳木斯地區人群的研究也顯示血清 TC、TG、FPG與 HUA 密切相關[11]。Ali等[12]研究結果同樣發現，HUA與高脂血癥發病呈正相關，原因可能是SUA 升高不僅下調脂蛋白酶活性，減少TG分解，也可以促進 LDL-C 氧化，導致TG水平升高，誘發或加重脂代謝紊亂。

血尿酸與糖尿病的關系以及在糖尿病慢性并發癥中的作用也越來越引起人們關注，在本研究男性人群中高尿酸血癥對糖尿病的影響在GEE模型中并未顯現(P>0.05)，但顯示高尿酸血癥是女性發生糖尿病的危險因素，同樣的結果在其他一些研究中也有類似發現。Yamada等[13]對11717例體檢人群(男性6408例，女性5309例)進行了4年隨訪，結果發現，控制年齡等變量后，女性空腹血糖受損或糖尿病發生風險比較，血尿酸最高組是最低組的1.85倍，而男性血尿酸最高組與最低組空腹血糖受損或糖尿病發生風險比較，差異無統計學意義。越南國家營養研究所在高尿酸血癥與2型糖尿病相關性研究中報道，在控制人口學變量和臨床指標等混雜因素后，高尿酸血癥是女性糖尿病的獨立危險因素，OR值為2.49，但在男性中差異無統計學意義[14]。首都醫科大學科研團隊在一項高尿酸血癥與糖尿病關系的前瞻性隊列研究中發現，高尿酸血癥患者中患糖尿病的風險增高1.48倍[15]。Choi等[16]研究證實了尿酸可抑制一氧化氮的生物活性，而胰島素需要一氧化氮來激活其對葡萄糖的攝取。但也有學者認為血糖水平與高尿酸血癥無相關性，二者關系的結論尚未統一[17,18]。因此，對于血糖與HUA的關系需要開展更多的前瞻性研究進一步探討，尤其在男女性別中出現的差異，其內在機制還有待于明確。

綜上所述，高尿酸血癥與高血壓、高脂血癥和糖尿病等代謝性疾病之間存在緊密聯系，監測尿酸水平、有效干預高尿酸血癥對降低高血壓病、高脂血癥和糖尿病等代謝性疾病的發生風險具有重要的臨床意義。