二次切除對經尿道整塊切除的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者預后的影響

許 生 曹 鵬 吳挺明 陳化磊 胡鑫明 徐 磊 吳淑齡 古 軍 車憲平

高危非肌層浸潤性膀胱癌目前指南推薦的治療方案是經尿道膀胱腫瘤切除術，術后6周內給予二次電切。二次電切的目的是獲得更準確的腫瘤分期、發現早期的腫瘤殘留及提高患者的預后[1]。近年來，經尿道膀胱腫瘤整塊切除術治療非肌層浸潤性膀胱癌受到越來越多泌尿外科醫生的重視。相對于傳統的經尿道膀胱腫瘤切除術，經尿道膀胱腫瘤整塊切除術更符合腫瘤切除的無瘤原則，理論上可以完成腫瘤的R0切除。二次電切理論來自于初始治療為傳統的經尿道膀胱腫瘤切除術，對于初始治療為經尿道膀胱腫瘤整塊切除的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者，術后6周內行二次切除對患者預后的影響有必要重新評估。本研究通過回顧性分析經尿道整塊切除的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者術后6周內有無二次切除對患者預后的影響，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料:收集2015年1月～2017年10月在筆者醫院行經尿膀胱腫瘤整塊切除的43例高危非肌層浸潤性膀胱癌患者的臨床資料，其中患者年齡45～78歲，平均年齡66.8歲；男性32例，女性11例；單發腫瘤18例，多發腫瘤25例；Ta期腫瘤12例，T1期腫瘤31例；低級別腫瘤8例，高級別腫瘤35例。本研究入組的高危非肌層浸潤性膀胱癌主要為初始經尿道整塊切除病理分期為TaHG或T1的患者。納入標準：①整塊切除的初發非肌層浸潤性膀胱癌患者；②病理分期為TaHG或T1；③患者術后接受標準的膀胱內灌注化療。排除標準：①術前患者影像學提示有盆腔淋巴結轉移或遠處轉移；②患者合并有原位癌；③患者合并有上尿路腫瘤；④初始整塊切除不完全；⑤初始腫瘤直徑>4cm。二次切除的手術指征與2014版中國泌尿外科指南相同，包括：①首次經尿道切除充分；②首次切除標本中沒有肌層組織；③T1期腫瘤；④高級別(TaHG)腫瘤,除外單純原位癌。對所有符合二次切除手術指征的患者，常規建議患者在首次切除后4～6周行二次切除，但最終這些患者是否行二次切除是根據患者及家屬的意愿，即患者及家屬接受二次切除，則納入二次切除組；如患者及家屬不接受二次切除，則納入非二次切除組。根據初始整塊切除后4～6周內有無二次切除將其分為二次切除組(n=18)和非二次切除組(n=25)。本組納入的所有經尿道整塊切除治療非肌層浸潤性膀胱癌的病例均由一位主刀醫生完成。兩組患者的一般情況及初始經尿道整塊切除腫瘤的臨床病理特征比較，差異無統計學意義(表1)。

表1 兩組患者的臨床病理資料比較

2.手術方法：(1)首次經尿道整塊切除術：采用Revolix 2微米銩激光系統，常規設定功率為30W。患者麻醉成功后，取截石位，經尿道直視下置入鏡鞘，在距離腫瘤邊緣0.5cm膀胱黏膜處用激光作一環形標志。然后自膀胱黏膜向肌層方向進行垂直切割，當膀胱肌層暴露后，切割方向由垂直變成水平。在水平方向切割時，采用鏡鞘鈍性剝離與激光銳性切割相結合的方式進行。完整切除腫瘤后用Elik沖洗器將其沖出。如腫瘤不能從鏡鞘取出時，沿腫瘤長徑將其切割成數塊后取出。(2)二次經尿道整塊切除：二次切除仍采用經尿道銩激光整塊切除，如膀胱鏡發現新發膀胱腫瘤位于初發腫瘤基底部或其邊緣5mm的膀胱黏膜，則考慮為腫瘤殘留。殘留的腫瘤按照首次經尿道整塊切除的方法將其切除。如膀胱鏡沒有發現新發的膀胱腫瘤，則用銩激光將初發腫瘤基底部邊緣5mm正常的膀胱黏膜和腫瘤基底部淺層膀胱肌層整塊切除并送病理檢查。

3.術后治療：二次切除組如果術中發現腫瘤殘留，則術后24h內給予即刻膀胱內灌注化療1次。非二次切除組及二次切除組術中沒有發現腫瘤殘留時，則繼續給予常規膀胱內維持灌注化療方案，即首次術后8周內每周灌注1次，2個月后每月灌注1次，灌注10個月。即刻及維持灌注藥物為吡柔比星30mg+5%葡萄糖50ml。

4.隨訪及觀察指標：兩組患者術后2年內每3個月復查1次，術后2～5年內每6個月復查1次，5年后每年復查1次。復查內容包括尿脫落細胞學、泌尿系超聲及膀胱鏡檢查。隨訪截止時間為2020年10月31日。通過比較兩組患者腫瘤殘留率、3年無復發生存率及無進展生存率來評估二次切除對患者預后的影響。

結 果

1.兩組患者腫瘤殘留率比較:二次切除組在首次經尿道整塊切除后6周內行二次切除術中發現腫瘤殘留1例(5.6%)，該例患者殘留腫瘤的病理分期為T1HG，與首次整塊切除的病理相同，沒有腫瘤升期的表現。二次切除組在術后3個月首次復查膀胱鏡未發現腫瘤殘留的患者；非二次切除組在3個月首次復查膀胱鏡時發現腫瘤殘留2例(8.0%)，2例患者殘留腫瘤的病理分期均為T1HG，與首次整塊切除的病理分期相同，同樣也沒有腫瘤升期的表現；兩組患者間的腫瘤殘留率比較，差異無統計學意義(P=0.750)，詳見表2。

表2 兩組患者腫瘤殘留及進展比較[n(%)]

2.兩組患者3年無復發生存率比較：二次切除組與非二次切除組的平均隨訪時間分別為41.8±12.4和39.3±12.0個月。在隨訪期間內，二次切除組觀察到有5例復發，非二次切除組觀察到有8例復發，Kaplan-Meier分析顯示二次切除組患者術后3年無復發生存率為77.4%；非二次切除組患者術后3年無復發生存率為72.0%，其差異無統計學意義(P=0.692)，兩組患者的無復發生存曲線詳見圖1。

圖1 兩組患者的生存曲線圖

3.兩組患者無進展生存率比較：中位隨訪42個月，在隨訪期間內，二次切除組觀察到有1例進展為肌層浸潤性膀胱癌，無進展生存率為94.4%；非二次切除組也觀察到有1例進展為肌層浸潤性膀胱癌，無進展生存率為96.0%，兩組間無進展生存率比較差異無統計學意義(P=0.810)，詳見表2。

討 論

經尿道膀胱腫瘤切除術是診斷及治療非肌層浸潤性膀胱癌的標準術式，但傳統的經尿道膀胱腫瘤切除術也存在一定的不足：①自上而下的分割式切除不符合腫瘤的切除原則，可能導致腫瘤的種植復發；②腫瘤基底部的切除深度沒有統一的標準，可能導致腫瘤的殘留[2]；③標本中膀胱肌層缺失率較高，可能導致腫瘤分期不準確，為后續治療方案的選擇帶來很多困難[3]。對于高危非肌層浸潤性膀胱癌患者，在首次經尿道膀胱腫瘤切除后短期內行二次切除可以提高患者分期的準確性，減少患者的復發率[4]。基于二次切除的這些優點，目前指南也推薦高危非肌層浸潤性膀胱癌患者在首次經尿道切除后2～6周內行二次切除。

經尿道膀胱腫瘤整塊切除是由Ukai等[5]在20年前提出的概念，且報道了其在膀胱腫瘤精準分期方面的優勢。由于經尿道前列腺剜除術在國內各級醫院的推廣，越來越多的泌尿外科醫生已掌握這種沿著層面逆向切除的技術。經尿道膀胱腫瘤整塊切除術的手術思路與經尿道前列腺剜除術相似，近年來許多國內外研究者報道了將經尿道膀胱腫瘤整塊切除術應用于非肌層浸潤性膀胱癌的診斷與治療[6～10]。作為傳統經尿道膀胱腫瘤切除術的非劣勢替代術式，經尿道膀胱腫瘤整塊切除術有以下優勢：①提前阻斷了供應腫瘤的血管，術中視野好，有利于術中辨認腫瘤基底部與膀胱肌層組織，術后標本中肌層存在率高[11]；②整塊切除可避免術中反復切割腫瘤組織導致的術中種植，理論上可以減少腫瘤的復發[12]；③腫瘤基底部完整，病理學家可以觀察腫瘤的切緣是否陽性來判斷有無腫瘤殘留及是否達到R0切除[13]。

Sfakianos等[14]報道了在傳統經尿道切除后的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者中應用二次切除后的腫瘤殘留率為55.5%，1年的無復發生存率為71.8%，5年無進展生存率為18.3%。本研究結果顯示，腫瘤殘留率為5.6%，1年無復發生存率為94.4%，無進展生存率為94.4%，似乎經尿道整塊切除后的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者腫瘤殘留率更低，無復發生存率及無進展生存率更高。

目前二次切除在經尿道整塊切除的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者應用的報道并不多見，Hurle等[15]進行了一項78例多中心觀察性研究，結果顯示二次切除在經尿道膀胱腫瘤整塊切除治療的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者的效能低，其腫瘤殘留率為6.41%，中位隨訪了30.8個月，無復發生存率為85.9%，無進展生存率為98.7%，但其沒有將未行二次切除的患者納入進行對比研究。筆者的結果與其相似，在中位隨訪了42個月后，二次切除后的腫瘤殘留率為5.6%，3年無復發生存率為77.4%，無進展生存率為94.4%，與未行二次切除的患者比較，并沒有改善患者的腫瘤殘留率、無復發生存率及無進展生存率。筆者認為出現這種結果的可能原因是初始的經尿道膀胱腫瘤整塊切除術可以使腫瘤切除完全, 理論上可以達到R0切除的效果，并且標本中膀胱肌層存在率高，使腫瘤分期更準確。

綜上所述，對于經尿道整塊切除后的高危非肌層浸潤性膀胱癌患者，二次切除沒有發現更多的殘留腫瘤，沒有改善患者的無復發生存率及無進展生存率。因此，對于高危非肌層浸潤性膀胱癌的患者治療策略，筆者預測未來的趨勢是由二次切除向整塊切除的方向轉變。由于本研究是小樣本量、單中心的回顧性研究，因此仍需要開展大樣本量、多中心隨機對照臨床試驗予以證實。