基于他克莫司在腎移植中免疫治療的系統評價再評價

李 成 彭顯月 樂俊鈞 李 泰 朱 焓 徐 鴻 王培睿 肖 政 梁國標

腎移植是治療終末期腎病最有效的方法，無論是對于老年人或中青年患者，移植均能提高終末期腎臟病患者生活質量[1]。而移植術后需長期使用免疫抑制藥物來預防排異反應。他克莫司(tacrolimus,TAC)屬于鈣神經蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)類藥物，是預防和治療腎移植患者排斥反應的常用藥物[2]。目前臨床上使用TAC作為基礎免疫抑制治療越來越廣泛，且取得了一定的療效，但同時引發了一些不良反應[3～6]。隨著循證醫學的快速發展，如今已有多個系統評價(systematic review，SR)文獻研究TAC的有效性和安全性，而各研究質量存在較大差異[7]。因此，本研究旨在對腎移植中使用TAC免疫治療的系統評價進行再評價研究，系統評價并揭示其方法學質量、報告質量特征；挖掘TAC治療方案特征及其臨床療效及安全性，以期為臨床決策者及后續研究提供參考。

資料與方法

1.納入標準:(1)研究類型：基于TAC在腎移植中免疫治療相關的SR/Meta分析。(2)研究對象：腎移植受者(包括尸腎移植與活腎移植)，其種族、性別、年齡、國籍、病程及隨訪時間等均不限。(3)干預措施：試驗組采用基于TAC的用藥方案，對照組采用非TAC用藥方案，包括基于CsA或SRL等的用藥方案，兩組間其他聯合用藥種類相同。(4)結局指標：包括急性排斥反應發生率、移植腎存活率、患者生存率、患者病死率、腎丟失率、腎功能變化(包括血肌酐、腎小球濾過率、尿素氮的變化)、肝功能影響、糖尿病、高血壓、高脂血癥、感染率等。

2.排除標準：①多器官聯合移植；②會議摘要、系統評價計劃書及基礎研究的系統綜述；③非中英文文獻；④數據無法提??；⑤與作者聯系后仍無法獲取全文。

3.文獻檢索策略：計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、Medline、CNKI、CBM、WanFang Data 及VIP 數據庫，收集腎移植相關的SR/Meta分析文獻，最終篩選并納入腎移植患者中使用TAC免疫治療類研究文獻。檢索時間均為從建庫至2018年12月。中文檢索詞包括：(“腎移植”OR“腎臟移植”OR“換腎”OR“腎移植術”OR“腎移植術后”OR“同種異體腎移植”OR“自體腎移植)AND(“系統評價”OR “Meta分析”OR“系統綜述”OR“薈萃分析”)。英文檢索詞包括：(“renal transplantation” OR “kidney transplantation” OR “kidney transplant” OR “renal transplant” OR “renal transplantations” OR “kidney transplantations” OR “kidney grafting” OR “kidney graft” OR “renal graf” OR “renal grafting” OR “kidney allograft” OR “renal allograft” OR “cadaveric kidney transplantation” OR “living kidney transplantation” OR “allogeneic kidney transplantation” OR “transplanted kidney” OR “renal homotransplantation” OR “after renal transplantation”)AND(“meta-analysis” OR “meta analysis” OR “systematic reviews” OR “systematic review” OR “meta-analytic review” OR “meta-analytic reviews” OR “pooled analysis”)。根據不同數據庫的特點采用主題詞結合自由詞的方式進行檢索。

4.資料提取與質量評價:由兩名研究者嚴格按照納入、排除標準獨立篩選文獻及提取資料，并進行交叉核對，如遇到分歧，相互進行討論或通過咨詢第三方協商解決。依據納入研究特征，聚類匯總TAC聯合用藥方案特征及其相關結局指標。對納入文獻采用AMSTAR量表及PRISMA聲明的評價工具進行方法學質量及報告質量評價[8,9]。采用描述性分析方法，描述性分析基于TAC治療方案特征，不同方案的療效、安全性指標及納入研究質量。

結 果

1.文獻檢索及篩選結果:根據檢索策略，初步共檢索出文獻3133篇。排除重復文獻，嚴格按照納入、排除標準篩選后，最終納入符合納入標準的文獻22 篇。具體文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.納入研究的基本特征:研究共納入22篇SR文獻(表1)，其年限為1999～2016年，發表國家包括中國、澳大利亞、加拿大、巴西，其中包括中文文獻14篇,英文文獻8篇[10～31]。有17篇研究比較了TAC與CsA的用藥效果[10～19, 21～23,25～28], 5篇研究比較了TAC與SRL的用藥效果[19,24,29～31]。通過詳細閱讀全文并提取資料顯示，納入研究中所涉及TAC聯合用藥策略復雜多樣，多數SR中相關聯合用藥方案療程、具體用藥時間、劑量、濃度調整等問題均未明確闡述，且各項研究治療效果結局指標報道不一。

表1 納入研究的基本特征

續表1

3.質量評價結果:方法學質量評價工具AMSTAR量表評價結果顯示，總體納入文獻最高分為8分，最低分為3分，平均分為5.8分，其中有中等質量研究有18篇[10～16,18～23,27～31]，低質量研究4篇[17,24～26]。評價結果顯示，所有SR研究均未提供前期設計方案，影響制定SR的嚴謹性，不排除增加研究的偏倚風險發生的可能。68%的SR未納入灰色文獻，可能造成發表偏倚。無一篇SR文獻完整提供納入和排除的研究文獻清單，使得閱讀者無法判斷納入、排除文獻的質量及實用性。82%的SR未說明研究相關利益沖突，不排除相關資助的利益沖突問題方面影響研究結果報告。詳細評價信息見表2。

表2 納入研究AMSTAR評分結果

報告質量評價工具PRISMA聲明評價得分最高分為22分，最低分為13分，平均分為17.7分，總體報告質量中等。評價顯示無一篇完全符合PRISMA評價工具中27項條目，其中有4篇研究(22.7%)得分≥21分，提示報告相對完全[16,21,23,30]。有16篇研究(68.2%)得分為15～21分，提示報告存在一定的信息缺陷[10～15,17～20,22,26～29,31]。有兩篇研究(9.1%)得分≤15分，提示報告可能存在相對嚴重的研究信息缺陷[24,25]。評價結果顯示，無一篇SR文獻完整報告了結構式摘要、提供研究的前期方案及注冊信息，不排除研究過程透明度及嚴謹性受到影響的可能。多數SR未完整詳述納入標準的研究特征及報告特征，使研究缺乏嚴謹性；研究所報告文獻信息來源不詳細，未報告具體的檢索策略，未詳細闡述篩選排除文獻標準及原因，使研究的可重復性受到影響，降低研究過程可重復性。有63.6%的SR研究未報告每個研究間的偏倚資料，影響研究結果的可信度。63.6%的SR研究在總結證據時未分析研究結果與主要利益的相關性，未充分詳述研究結果的適用價值。81.8%的SR文獻未描述資助來源或其他支持，不排除對研究過程及研究結果的報告產生不利的影響，詳細信息見表3。

表3 納入研究PRISMA 報告質量評價結果

4.TAC治療方案特征及其療效安全性：依據納入SR文獻中關于TAC治療方案特征，當前腎移植中基于TAC的治療方案復雜多樣，首先基于對照方案不同，而劃分為兩大領域，包括基于TAC用藥方案與基于SRL /CsA用藥的比較。其次按照聯合用藥數量則劃分為基于TAC二聯用藥、三聯用藥及四聯用藥。按照藥物類型可以劃分為5大類：① TAC 聯合非激素類免疫抑制劑；② TAC聯合激素；③ TAC 聯合非激素類免疫抑制劑和激素；④ TAC 聯合非激素類免疫抑制劑和免疫誘導劑；⑤ TAC聯合非激素類免疫抑制劑和激素及免疫誘導劑。上述中“非激素類免疫抑制劑”主要指抗增殖類藥物(如MMF、Aza)，極少數指SRL。而各方案療效安全性見圖2。

圖2 TAC治療方案特征及其療效安全性急排.急性排斥反應；腎丟.腎丟失率；患死.患者病死率；患存.患者生存率；腎存.移植腎存活率；無.沒有數據；(+).差異有統計學意義；(-).差異無統計學意義; (u).目前相同質量的研究結果存在差異而無法判定，待高質量研究進一步明確

討 論

系統評價再評價是對同一疾病或健康問題的病因、診斷、治療和預后等因素的相關系統評價全面收集后進行再次評價的一種綜合研究方法，其包含的信息量大，能為臨床決策者提供更具有價值意義的信息。本研究共納入22篇SR，納入研究方法學質量AMSTAR量表評價結果顯示多數研究主要存在問題有：①未提供前期設計方案，未納入灰色文獻，不排除存在結果偏倚可能；②未提供納入和排除的研究文獻清單，由于版面限制，特別是國內期刊，作者可能無法把大量排斥文獻列于文獻之后，這使得閱讀者無法判斷選擇文獻的質量；③未說明研究相關利益沖突，特別對于藥物研究，研究中的資助來源可能影響研究者的研究設計及執行，證據使用者也可能根據研究資助來源謹慎使用研究結果。報告質量PRISMA聲明規范了SR/Meta分析的撰寫，為作者撰寫質量提供依據，本研究采用PRISMA聲明評價工具評價顯示主要存在問題有：結構式摘要不完整，未提供研究的前期方案及注冊信息，多數文獻研究未完整詳述納入標準的研究特征及報告特征，所報道文獻信息來源不詳細，未詳細報告文獻的檢索策略，未詳細闡述篩選排除文獻標準及原因，未報告了每個研究的偏倚資料，未描述資助來源或其他支持。這些存在的報告質量問題，將影響文獻所研究的嚴謹性、可信度及其實用價值。

本研究共納入325個RCT，提取到11個結局指標，詳細閱讀納入文獻資料顯示當前基于TAC在腎移植中免疫治療方案復雜多樣，多數治療方案詳細特征不清楚，部分研究納入研究結局指標少而單一?？傮w來說基于TAC三/四聯用藥均有一定療效安全性。其相對于CsA聯合用藥，TAC聯合用藥對患者有較好的療效安全性，如有效控制急性排斥發生率、減少肝/腎功能損害、降低高脂血癥發生率，但具有增加糖尿病不良事件發生風險。相對于SRL聯合用藥，TAC聯合用藥術后感染發生率較高，且腎功能改善水平低于SRL聯合用藥，而對于急性排斥反應發生率及移植腎存活率結局指標，目前研究結果存在差異，待需高質量研究進行判定，而對于患者生存率、患者病死率、腎丟失率遠期療效指標重要結局指標的影響，目前暫未發現TAC聯合用藥與CsA/SRL聯合用藥之間的差異，可能需要大樣本、高質量長期隨訪研究予以證實。此外，所納入文獻中多數研究未具體闡述用藥時間、劑量、濃度調整等，無法了解詳細的治療方案特征，更無法明確最佳使用劑量。研究中忽略藥物性價比，納入標準不嚴謹等問題，降低了臨床使用價值。

本研究存在一定的局限性，本研究通過廣泛檢索、嚴格納入評價SR的研究質量，研究存在一定局限性包括只納入中、英文的研究文獻，可能存在資料不全對結果造成影響。未檢索灰色文獻，如手工檢索相關雜志期刊，不除外有發表偏倚的可能性。研究檢索時間截至2018年12月，不排除后續研究證據更新對本結果產生影響的可能。

綜上所述，本研究為TAC用于腎移植免疫治療提供一定參考，研究顯示目前基于TAC在腎移植中免疫治療相關SR/Meta分析文獻的方法學質量及報告質量均存在一定的缺陷與不足，影響研究結論的可靠性及證據強度。納入資料顯示當前基于TAC在腎移植中治療方案復雜多樣，無法確定不同劑量、不同血藥、不同療程變化對患者療效差異影響，不能支撐當前規范化、個性化臨床使用需求，仍需在臨床中開展高質量、大樣本量、細致化研究予以證實。