腰椎減壓融合術患者術后發生譫妄風險的Nomogram 模型及決策曲線分析

韓麗 周敏 曹家俊 焦玉 王江南 丁少成

作者單位：237000 安徽，皖西衛生職業學院附屬醫院手術室 ( 韓麗、焦玉 )，麻醉科 ( 周敏 )，骨科 ( 曹家俊、王江南、丁少成 )

隨著人口老齡化和壽命延長趨勢增加，腰椎疾病發病率也隨之增加，越來越多老年患者接受脊柱手術治療[1]。而其帶來的相關手術創傷和并發癥越來越受到臨床醫護關注。譫妄是一種腰椎手術術后常見并發癥，其發病率在 13.6%～24.3%，表現為波動性的急性神經精神綜合征，其特征是術后意識、注意力、記憶、感知和行為波動，且與許多不良后果，如功能障礙、跌倒、住院醫療費用增加及死亡風險升高等相關，造成術后護理困難[2-5]。而譫妄目前仍未被充分認識且識別率沒有顯著提高，未被經治醫師和護士識別的譫妄發生率超過 60%[6-7]。譫妄病因復雜，包括感染、睡眠障礙、疼痛、器官衰竭和代謝紊亂等[8]。而每例患者的譫妄閾值取決于誘發危險因素，但 30%～40% 的患者是可以早期預防及識別[9]。因此臨床醫護人員迫切需要盡早識別老年腰椎手術患者譫妄危險因素及保護因素，制訂預防策略，降低相關發病率和病死率。但是目前對腰椎手術后譫妄的危險因素及保護因素了解有限。

Nomogram 模型被認為是一種基于循證醫學、精準治療、準確的預后評估方法，可以將危險因素及保護因素進行整合生成一個直觀評分系統，目前被廣泛應用于臨床中。因此，本研究回顧性分析 2016年 1 月至 2020 年 11 月在我院接受腰椎手術治療的314 例老年患者臨床資料，探討術后譫妄危險因素及保護因素并構建一個準確有效的 Nomogram 模型預測術后譫妄發生風險，為醫護人員進行譫妄管理提供策略。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1. 納入標準：( 1 ) 年齡 ≥ 65 歲；( 2 ) 因髓核突出、椎間盤退變、脊椎滑脫和椎管狹窄等疾病計劃行腰椎減壓融合術患者；( 3 ) 住院時間超過 3 天。

2. 排除標準：( 1 ) 有精神分裂癥、癲癇、帕金森癥、腦損傷或腦部手術史及譫妄史；( 2 ) 存在明顯顱內疾病，如腫瘤和感染；( 3 ) 嚴重器官衰竭或多器官共病；( 4 ) 頸、胸椎手術；( 5 ) 術后入 ICU 或未拔管；( 6 ) 數據缺失或不完整者。

二、一般資料

本組共納入 314 例老年患者，年齡 ( 70.59±4.27 ) 歲；男 125 例 ( 39.8% )，女 189 例 ( 60.2% )；體重指數 ( body mass index，BMI ) ( 22.86±2.71 )；美國麻醉師協會 ( American Society of Anesthesiologists，ASA ) 評分：1～2 分 139 例 ( 44.3% )，3～4 分 175例 ( 55.7% )；簡易精神狀態檢查表 ( mini-mental state examination，MMSE ) 評分 ( 25.63±5.02 ) 分；吸煙38 例 ( 12.1% )；合并癥：高血壓 209 例 ( 66.6% )，糖尿病 69 例 ( 22.0% )，腦血管疾病 70 例 ( 22.3% )，癡呆史 74 例 ( 23.6% )，心血管疾病 90 例 ( 28.7% )，抑郁癥 75 例 ( 23.9% )；白蛋白 ( albumine，ALB )( 37.73±7.98 ) g / L；血尿素氮 ( blood urea nitrogen，BUN ) ( 17.11±5.28 ) mg / dl；肌酸酐 ( creatinine，Cr ) ( 0.78±0.33 ) mg / dl；血紅蛋白 ( hemoglobin，Hb ) ( 12.17±2.44 ) g / dl；白細胞 ( white blood cell，WBC ) ( 9.20±1.41 )×109/ L，血小板 ( platelet，PLT )( 239.12±58.55 )×109/ L；C 反應蛋白 ( C-reactive protein，CRP ) ( 10.24±3.11 ) mg / L；術中出血量( 529.78±57.18 ) ml；腦電雙頻指數 ( bispectral index，BIS ) 監測 111 例 ( 51.3% )；右美托咪定105 例 ( 33.4% )；輸血 61 例 ( 19.4% )；手術時間 ( 192.71±67.85 ) min；術后疼痛視覺模擬評分( visual analogue scale，VAS ) ( 5.42±2.18 ) 分。本研究患者獲得本院倫理委員會批準通過。

三、方法

1. 術中及圍術期管理：所有患者均接受持續全身麻醉。鎮靜劑包括異丙酚 ( 靜脈麻醉藥 )、地氟醚和氧化亞氮 ( 吸入麻醉藥 ) 的聯合用藥。鎮痛劑包括瑞芬太尼，肌肉松弛劑包括潘庫溴銨和維庫溴銨。術后，按重量給藥包括芬太尼 ( 2 μg / ml ) 和羅哌卡因 ( 0.15% ) 定量鎮痛藥，每例患者持續 3 天。術后常規抗生素 2 天。對于術后譫妄患者，每 4 h 靜脈注射 2 mg 氟哌啶醇，根據需要再給 2 mg 氟哌啶醇以促進興奮。

2. 數據收集：收集所有患者一般資料，包括年齡、性別、BMI、ASA 評分、MMSE 評分、吸煙史、基礎疾病史 ( 高血壓、糖尿病、腦血管疾病、癡呆史、精神疾病、抑郁癥 )；實驗室指標，包括ALB、BUN、Cr、Hb、WBC、PLT、CRP；手術相關指標，包括術中出血量、BIS 監測、右美托咪定、輸血、手術時間。采用 VAS 評分評估術后 1 天腰背部疼痛程度。

3. 譫妄診斷標準：在術后第 1～3 天的上午 9 時至下午 12 時，根據受試者認知狀況記錄定期進行譫妄診斷。根據《精神障礙診斷與統計手冊》4 版修訂版 ( DSM-IV-TR )[10]及意識障礙評估法 ( confusion assessment method，CAM )[11]，CAM 包括 4 個條目：( 1 ) 確定患者行為中是否存在急性心理變化，如果存在，是否屬于波動過程性質 ( 精神狀態隨時間變化 )；( 2 ) 確定患者是否注意力不集中、容易分心或無法參加面談；( 3 ) 評估患者是否有混亂思想、有壓力言論或不相干言論；( 4 ) 評估患者的意識水平。術后譫妄的診斷需要條目 ① 和 ② 同時伴有條目 ③ 或 ④。

四、統計學處理

采用 SPSS 21.0 軟件進行統計學分析，計數資料以百分比 ( % ) 表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗。繪制 ROC 曲線以獲取有意義的連續變量預測術后發生譫妄的最佳截斷值，采用多因素 Logistic 回歸模型分析其影響因素。采用 R 3.5.2 版軟件中 rms 包繪制 Nomogram模型，進行內部數據驗證，計算 C-index。采用決策曲線分析 ( decision curve analysis，DCA ) 評估Nomogram 模型臨床凈收益。P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一、譫妄和無譫妄患者的臨床資料比較

根據譫妄診斷標準，314 例中共有 62 例 ( 19.7% )發生譫妄。術后譫妄患者的年齡、性別 ( 女 )、ASA評分 ( 3～4 分 ) 比例、吸煙比例、癡呆史比例、CRP、術中出血量、輸血比例、手術時間及術后VAS 評分高于術后無譫妄患者 (P＜ 0.05 )，而 BMI、MMSE 評分、ALB、BIS 監測比例及右美托咪定使用比例低于術后無譫妄患者 (P＜ 0.05 ) ( 表1 )。

表1 術后譫妄和術后無譫妄患者的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between postoperative delirium and non-delirium patients

二、相關變量的 ROC 曲線分析

根據表1 結果，將差異有統計學意義的連續性變量進行 ROC 曲線分析。結果顯示：年齡、BMI、MMSE 評分、ALB、CRP、術中出血量、手術時間、術后 1 天 VAS 評分的 AUC 分別為 0.739、0.700、0.761、0.704、0.662、0.776、0.654、0.844；最佳截斷值分別為 ≥ 71 歲、≤ 20.12、≤ 24 分、≤33.5 g / L、≥ 11.6 mg / L、≥ 715 ml、≥ 235 min、≥6.38 分 ( 表2 )。

表2 相關變量的 ROC 曲線分析結果Tab.2 ROC curve analysis results of related variables

三、術后譫妄發生風險的多因素 Logistic 回歸模型分析

將有意義指標納入多因素 Logistic 回歸模型中，采用逐步回歸法，其結果顯示：年齡 ( ≥ 71 歲 )、MMSE 評分 ( ≤2 4 分 )、癡呆史 ( 是 )、輸血 ( 是 )、術后 1 天 VAS 評分 ( ≥ 6.38 分 ) 是術后發生譫妄的危險因素 (P＜ 0.05 )，而使用右美托咪定是術后發生譫妄的保護因素 (P＜ 0.05 ) ( 表3 )。

表3 術后譫妄發生風險的多因素 Logistic 回歸模型分析結果Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of postoperative delirium risks

四、術后發生譫妄的 Nomogram 模型構建

將年齡、MMSE 評分、癡呆史、輸血、術后1 天 VAS 評分及右美托咪定作為構建預測術后發生譫妄的 Nomogram 模型指標 ( 圖1 )。內部驗證結果顯示 C-index 為 0.807 ( 95%CI：0.701～0.882 ) ( 圖2 )。

圖1 預測計劃行腰椎減壓融合術患者術后發生譫妄的 Nomogram模型Fig.1 Nomogram model for predicting postoperative delirium in patients after lumbar decompression and fusion

圖2 預測計劃行腰椎減壓融合術患者術后發生譫妄的 Nomogram模型預測能力Fig.2 Prediction ability of nomogram model for postoperative delirium in patients after lumbar decompression and fusion

五、Nomogram 模型的臨床凈收益分析

利用 314 例計劃行腰椎減壓融合術患者數據進行 DCA 評估本研究構建的 Nomogram 模型臨床收益，當 Nomogram 模型預測計劃行腰椎減壓融合術患者術后發生譫妄風險閾值為 ＞ 0.06 時，提供了附加臨床收益 ( 圖3 )。

圖3 各模型指標及 Nomogram 模型的決策曲線Fig.3 Decision curve of each model index and nomogram model

討 論

譫妄長期以來被認為是手術患者術后嚴重并發癥，在老年患者中發病率較高；然而，譫妄仍然沒有被有效識別、評估或適當管理。隨著人口老齡化和腰椎退行性疾病增多，腰椎手術量逐年增加，更全面了解術后譫妄危險因素及保護因素，對于降低腰椎手術后譫妄發病率和并發癥至關重要。本研究發現年齡 ≥ 71 歲、MMSE 評分 ≤ 24 分、癡呆史、輸血及術后 1 天 VAS 評分 ≥ 6.38 分增加術后譫妄發生風險，而使用右美托咪定可以降低風險。為了更加有效直觀地將上述指標整合，本研究成功構建出預測計劃行腰椎減壓融合術患者術后發生譫妄的 Nomogram 模型，DCA 證實該 Nomogram 模型提供較完美的臨床凈收益效果。因此，本研究構建的Nomogram 模型有助于醫護人員早期識別術后發生譫妄的高風險患者，為優化患者圍術期治療方案及護理管理提供一個策略指導。

Dasgupta 等[12]報道在心臟手術后譫妄發病率為47.0%，非心臟手術后發病率為 5.1%～52.0%。在骨科中，一般骨科手術后譫妄發病率為 28%～61%，髖部骨折術后譫妄發病率為 26%～61%，全髖關節置換術術后譫妄發病率為 13%～41%[13]。脊柱手術后，據報道術后譫妄發病率為 13.6%～24.3%[2-4]。本研究中術后譫妄發病率為 19.7%。術后譫妄發病率似乎因手術類型而存在差異。因此，針對術后譫妄危險因素及保護因素的研究應側重于手術類型。因此，本研究針對計劃行腰椎減壓融合術患者這一群體進行術后譫妄發生風險的臨床分析。研究都表明年齡越大是術后譫妄發生風險越大，尤其是年齡 ＞ 70 歲的患者[13-14]。本研究發現年齡 ≥ 71 歲患者術后譫妄發生風險越高，與上述研究結果相似。一個合理地解釋是，隨著年齡增長，神經退行性變會導致患者精神錯亂，尤其是在重大創傷和 ( 或 ) 手術的“壓力”下。另外一個合理解釋是年齡越大，機體衰弱程度越重。在綜合體質測試中觀察到年齡 ≥ 70 歲的人中，有 38%～54% 的人處于衰弱狀態，35%～41% 的人處于亞衰弱狀態[15]。而衰弱程度與老年腰椎手術術后譫妄發生風險相關[16]。幾項研究結果顯示 MMSE 評分 ＜ 24 分是術后發生譫妄的獨立危險因素[17-18]。有癡呆史的患者易發生譫妄[19]，這均與本研究觀察到的結果一致。骨折手術后譫妄患者外周血 IL-6 和 IL-8 水平升高；此外，輸血可激活炎癥細胞和介質，如細胞因子、腫瘤壞死因子、IL-6 和 IL-10[20]。而細胞因子失調和激活全身炎癥級聯反應與術后譫妄發生有關[21]，這可能是輸血增加術后譫妄風險潛在原因，也與本研究觀察結果一致。脊柱疾病患者術后疼痛如果得不到有效控制，可能會導致應激反應和神經傳導改變[22]。本研究觀察到術后 1 天 VAS 評分 ≥ 6.38 分是術后譫妄發生的危險因素。本研究中部分患者術中使用了麻醉輔助藥物右美托咪定：麻醉誘導前 10～15 min 給予 0.5 μg / kg 靜脈推注不少于 1 min。結果顯示使用右美托咪定可以降低術后譫妄發生風險。根據相關藥理學機制[23]：右美托咪定具有鎮痛、鎮靜、抑制交感神經反應，維持血流動力學穩定，以及緩解應激反應的作用；降低兒茶酚胺的血漿水平度，提升大腦的認知功能，具有一定的腦保護作用；抑制去甲腎上腺素分泌而產生鎮靜、抗焦慮作用。

近年來，各種預測方法在醫學領域被用來構建預測模型預測疾病預后和風險，其中以 Nomogram模型最為常用。Nomogram 模型是基于多因素分析，綜合多種預測指標，對某一事件發生概率進行個體化準確預測。為了更科學地指導臨床醫護人員篩選術后譫妄發生風險較高患者，本研究成功構建出預測計劃行腰椎減壓融合術患者術后發生譫妄的Nomogram 模型。C-index 為 0.807 ( 95%CI：0.701～0.882 )，表明本研究構建的 Nomogram 模型預測性能較好。在筆者既往構建椎體壓縮性骨折患者術后相鄰新發椎體壓縮骨折 Nomogram 模型中[24]，C-index為 0.729 ( 95%CI：0.622～0.897 )，表明本次構建的Nomogram 模型預測性能更優、更穩定。DCA 結果顯示，當 Nomogram 模型預測計劃行腰椎減壓融合術患者術后發生譫妄風險閾值為 ＞ 0.06 時，提供顯著的附加臨床收益；風險閾值 ＞ 0.88 時，才出現懸崖式下降。例如，基于 0.50 概率閾值時，Nomogram 模型增加了 0.95 的臨床凈收益，這表明本研究構建的Nomogram 模型有非常好的臨床收益；此外，與其它預測指標的臨床凈收益相比，Nomogram 模型臨床凈收益均保持較高水平。

Nomogram 模型可以指導臨床醫護對患者進行個性化的臨床診療決策。預測模型中的預測指標均獲得容易，部分指標可以由麻醉醫師進行干預，如使用麻醉輔助藥物右美托咪定，術后止疼泵管理疼痛。事實上，目前的譫妄管理專家共識[25]指出多專業合作、持續管理質量改進可提高譫妄管理水平。該指南也同時指出：護士主導的譫妄管理水平可以將譫妄評估的準確性由 56% 升至 95%。而本研究構建的 Nomogram 模型似乎提供一個術后譫妄風險評估依據。手術室護理人員可以根據護理術后訪視記錄進行風險評估，以便將預測結果告知經治醫師，再聯合臨床藥師參與譫妄管理。但是本研究具有一定局限性。該研究納入患者數量有限，構建的Nomogram 模型未進行外部數據集驗證；此外，術前用藥、手術腰椎節段、其它實驗室指標等因素并未收集及研究，變量之間是否存在混雜因素尚不知；最后，這是一項針對計劃行腰椎減壓融合術患者的單中心研究，因此將該 Nomogram 模型推廣到其它骨科手術患者時需謹慎。

綜上所述，本研究基于年齡、MMSE 評分、癡呆史、輸血、術后 1 天 VAS 評分及右美托咪定構建的 Nomogram 模型可以提高預測計劃行腰椎減壓融合術患者術后發生譫妄風險準確性，為醫護人員的進行譫妄管理提供一種策略。