長骨骨缺損手術治療進展

金磊 艾合買提江·玉素甫

作者單位：830054 烏魯木齊，新疆醫科大學第一附屬醫院顯微修復外科

長骨的骨缺損多由高能量損傷 ( 車禍傷、高處墜落及重物砸傷 ) 引起，該病治療困難，周期較長，并發癥多，給患者帶來了極大的經濟、心理及社會壓力，嚴重影響患者的生活質量。若骨缺損范圍達到“臨界骨缺損長度”，即骨干周徑的 1.5～2.5 倍或長度的 1 / 10 以上，將超出了骨自行修復的最大能力，缺損不會自行愈合[1]。此時需要手術干預修復大段骨缺損。目前臨床上治療長骨骨缺損的手術方法主要包括植骨、Masquelet 技術、Ilizarov 技術和骨組織工程技術等。筆者就目前臨床上長骨骨缺損的手術治療進展作一綜述。

一、植骨

植骨術是治療長骨骨缺損最常用并且有效的方法，它主要包括開放性植骨、自體骨移植、異體骨移植和游離腓骨移植。開放性植骨、自體骨移植、異體骨移植適用于4 cm 以下的骨缺損，而對于 4 cm 以上的骨缺損一般采用游離腓骨移植或 Ilizarov 技術修復骨缺損[2]。

1. 開放性植骨：開放性植骨術又稱 Papineau 植骨術，該方法的特點是不一期閉合創面。手術治療過程分三個步驟：首先對術區進行徹底清創，然后開放換藥，1～3 周后再植入骨松質，繼續換藥至創面被新鮮肉芽組織覆蓋后，予以植皮修復皮膚缺損[3-4]。傳統的觀念認為植骨必須在感染控制和局部軟組織條件好的基礎下進行，于是徹底清創和換藥成為當時手術成功的關鍵[4-5]。隨著醫療技術的進步及各類新型抗生素的研制成功，清創后一期植骨的理念被越來越多的人接受。黃雷等[6]和 Arne 等[7]的報道也認為清創后一期植骨聯合抗生素的局部應用是治療感染性骨缺損的有效方法。

在一些復雜的治療中，單一的技術手段有時不能解決所有臨床問題，這時候就需要聯合其它的技術手段，比如：( 1 ) 與外固定架的結合能有效地維持骨缺損斷端的穩定。Gunawan 等[8]使用 Papineau 植骨術聯合外固定架治療 4 例脛骨嚴重開放性骨折伴骨缺損的患者，均獲得痊愈，無并發癥產生；( 2 ) 與抗生素骨水泥的聯合使用可以使缺損處保持較高藥物濃度，有利于控制感染。吳天昊等[9]在植骨部位覆蓋含有抗生素的骨水泥，成功治愈了14 例下肢感染性骨缺損伴軟組織缺損的患者，無感染復發；( 3 ) 與負壓引流技術的聯合使用能有效控制感染、促進創面肉芽組織再生，給骨愈合提供良好的環境。Bao等[10]報道了 19 例脛骨開放性骨折合并節段性骨缺損患者通過 Papineau 植骨和真空輔助傷口閉合的方法達到骨性愈合，取得了良好的臨床療效。

2. 自體骨移植：自體骨移植是臨床上治療長骨骨缺損常用的方法，它通過骨傳導、骨誘導和骨生成作用，修復骨缺損。骨傳導作用是指移植物具有骨細胞生長所需的框架結構，為骨組織、血管的生長和增殖提供空間，使骨組織、毛細血管及其周圍組織逐步向孔隙中生長，并在其表面形成新骨，最后達到愈合；骨誘導是指在一種可彌散的特定蛋白或細胞因子 ( 如骨形態發生蛋白 ) 的作用下，促進未分化細胞聚集并向成骨細胞轉化的過程；骨生成是指具有成骨能力的細胞，直接沉積新骨基質，進而出現骨結構[11]。

自體骨具有較好的組織相容性，移植后不會存在免疫排斥反應[12]。它的來源一般是從患者的健康骨組織中采取，常用的包括髂骨、腓骨、肋骨、股骨遠端或脛骨近端等。移植骨的成分主要包括皮質骨和松質骨，皮質骨質地堅硬，能夠承受一定的應力，所以在移植后能為骨缺損部位提供堅硬的力學支撐和機械牽張作用[11]。松質骨具有骨傳導的特性，同時又含有骨原細胞，成骨能力強，但它的硬度和強度均明顯小于皮質骨，適用于對移植骨強度無特殊要求的部位[11,13]。

雖然自體骨移植在治療骨缺損方面取得不錯的效果，但其存在取材的大小和數量有限、增加新的手術部位且供區部位經常會伴有出血、感染、持續性疼痛、神經損傷及感覺障礙等缺點[14]。

3. 異體骨移植：異體骨可分為異種異體骨和同種異體骨。異種異體骨大多取材于動物的骨組織，由于種屬間存在較大抗原差異，植入宿主后排斥反應強烈，臨床上應用較少。同種異體骨大多數是通過尸體或募捐經過加工獲得，它包括新鮮的同種異體骨塊、低溫冷凍骨、冷凍干燥骨、脫鈣骨、自消化抗原去除骨和脫蛋白骨等[15]。骨細胞經過處理后被滅活，留下了免疫原性最低的骨基質，它保留了骨的基本框架結構，具有高度的骨傳導性和生物力學支撐作用，通過細胞因子 ( 生長因子、血管生成因子及成骨因子 ) 的作用，誘導和趨化骨祖細胞和間充質細胞，促使毛細血管從骨髓和骨內膜生長到缺損區形成的肉芽組織，最后被纖維軟骨取代，骨膜形成骨痂，骨重建和血管生成開始形成新骨[16-18]。整個過程中，穩定的力學強度是異體骨移植成功的關鍵，臨床上通常會聯合應用髓內釘、鋼板或外固定架對骨缺損斷端進行固定。異體骨的應用，解決了自體骨移植來源不足的缺點，它既可以修復較大范圍的骨缺損，又可以避免對患者造成二次傷害。所以，異體骨在這些方面有著自體骨難以比擬的優勢。

盡管異體骨在治療長骨骨缺損方面優點諸多，但也存在一些不足之處。深部感染、骨延遲愈合或不愈合及疲勞性骨折是同種異體骨移植的常見并發癥。Aponte 等[19]研究了 673 例在長骨上接受同種異體骨移植患者，其中60 例發生感染，感染率可達 9%。Christian 等[20]對 128 例接受同種異體骨移植的患者進行研究，發現骨不愈合的發生率為 35.0%，骨折的發生率 16.4%。局部或全身使用抗生素、經皮自體骨髓注射技術及內 ( 外 ) 固定裝置的應用等措施可有效預防同種異體骨移植相關并發癥的發生[17]。

4. 游離腓骨移植技術：由于腓骨為非承重骨，所以臨床上經常將腓骨作為治療長骨骨缺損的材料。游離腓骨分為非血管化游離腓骨和血管化游離腓骨。非血管化腓骨移植在臨床上應用超過 50 多年，具有技術簡單、手術時間短等優點[21]。Lin 等[22]成功運用非血管化腓骨治療 10 例開放性骨折后骨缺損的患者，所有患者均獲得骨性愈合。非血管化腓骨移植并非是完美的，由于血運重建時間過長，仍可能導致骨不連、移植失敗或植入失敗。1975 年Taylor 等[23]提出了使用血管化的游離腓骨治療 ＞ 6 cm 的骨缺損并取得成功。腓骨的切取范圍上可至距腓骨頭 3～4 cm，下可至距踝關節 6 cm，不影響脛腓關節和踝關節的穩定性[24]。程楚紅等[25]使用帶血管蒂腓骨瓣游離移植修復 31 例長段骨缺損的患者，除 1 例失去隨訪外，所有患者腓骨瓣全部成活，骨缺損均得到修復，且肢體功能良好。帶血管蒂的腓骨移植具有良好的血運條件，既能填充骨缺損部位，還可以提高局部抗感染能力，避免了移植物“爬行替代”的過程，無排異反應，最大地保留了骨的生物活性潛能[26]，但是它也存在一些缺點：( 1 ) 對手術醫師的要求較高，需要較好顯微外科技術；( 2 ) 手術時間長，平均需要耗費 6～10 h；( 3 ) 腓骨的橫截面積遠小于股骨或脛骨的橫截面積，在負重作用下易發生應力性骨折；( 4 ) 取骨區域常出現感染、疼痛等并發癥，也有可能對踝關節的穩定性產生影響；( 5 ) 血管吻合后可能出現痙攣、栓塞及血管危象等，嚴重者需要二次手術。

二、Masquelet 技術

Masquelet 技術又稱誘導膜技術，于 1986 年首次由Mqsquelet 提出，主要適用于長骨大段骨缺損[27]。它的手術過程主要包括兩個階段：第一階段：對骨缺損區域進行徹底的清創，然后將聚甲基丙烯酸甲酯 ( polymethyl methacrylate，PMMA ) 所制成的骨水泥填充在清創后的缺損處以保持肢體長度，目的是生成誘導膜。第二階段：6～8 周后，骨水泥區域被骨膜覆蓋，在保護骨膜的前提下，將骨水泥取出，在骨膜形成的通道內植入自體或異體松質骨[28-29]。誘導膜可分泌多種細胞因子，是骨缺損取得快速愈合的關鍵性因素。Pelissier 等[30]通過動物實驗發現誘導膜通過分泌血管內皮生長因子、轉化生長因子-b 和骨形態發生蛋白-2 ( bone morphogenetic protein 2，BMP-2 ) 等骨誘導因子，防止骨植入物的吸收，并促進其血管化和皮質化。Gruber 等[31]的研究表明誘導膜含有多能干細胞，在一定條件下能夠向成骨細胞及成軟骨細胞方向分化。Gouron 等[32]通過免疫組化技術對大鼠骨干缺損模型中形成的誘導膜進行分析，結果發現誘導膜內含破骨細胞及破骨前驅細胞，這些細胞可通過自身作用加速骨缺損的重建。

Masquelet 技術在治療長骨大段骨缺損方面具有獨特優勢，它能夠在固定的時間內修復幾乎長骨骨缺損，無論骨缺損大小，即骨愈合時間獨立于骨缺損長度[28-29]。此外，抗生素骨水泥是 Masquelet 技術的另一項優勢，它可以在局部釋放高濃度的抗生素，有效抑制細菌生長和生物膜的形成，降低感染的復發。誘導形成的骨膜可防止纖維組織長入骨缺損部位，為骨重建奠定了良好的環境基礎[33]。但是，Masquelet 技術也存在一些不足：首先是治療時間長，患者需要行兩次手術，有時還需植入自體松質骨，對取骨區造成損傷及并發癥等；其次 Masquelet 技術不能促進軟組織的生長，不適用于骨缺損伴有軟組織缺損的患者。

三、Ilizarov 技術

Ilizarov 技術又稱牽引成骨技術或骨搬移技術，于20 世紀 50 年代由蘇聯醫生 Ilizarov[34]首次報道了該技術在成骨方面的積極作用，隨后經過不斷的改進和發展，使許多瀕臨截肢患者的肢體獲得了挽救。Ilizarov 技術依照張力 - 應力法則，通過緩慢、持續的牽張應力刺激骨組織的再生潛能，牽張所產生的間隙會被新生骨修復，同時周圍的血管、神經、筋膜、肌肉也會同步再生長，最終修復骨和軟組織缺損[34-35]。Ilizarov 環形外固定架可以在遠離創傷或感染的位置進行固定，將感染灶清除后，不需要剝離已經較差的軟組織，且出血少、創傷小，在修復骨缺損的同時還可以解決肢體短縮和畸形的問題[36]。雖然 Ilizarov 技術在治療骨缺損方面療效顯著，尤其是同時合并軟組織缺損時，但是該方法也有自己的缺點。首先是外固定架的帶架時間較長，有研究認為使用 Ilizarov 技術每修復 1 cm 骨缺損需要 30 天以上的時間，患者的心理負擔加重、生活質量下降，不易堅持下去，依從性較差。其次過長的外固定架時間會出現相關并發癥：如釘道感染、軸向偏移、牽張成骨區骨痂礦化不良、對合端愈合困難甚至不愈合、關節僵硬、形成馬蹄內翻足、拆架后搬移區新生骨變形及再次骨折等。

近年來眾多學者對 Ilizarov 技術進行改良和創新。( 1 ) 在外固定架方面：因 Ilizarov 環形外固定架結構復雜，攜帶笨重。De Bastian 等[37]根據牽張成骨原理設計了 Orthofix 單臂軌道式外固定架，該外固定架與環形外固定架具有相似臨床療效，而且體積更小、結構更簡，能顯著減少對周圍軟組織的損傷，更容易被患者接受。Taylor架的發明也具有相似的結果，Taylor 空間框架的計算機輔助校正由兩個環和六個支柱 ( 每個支柱與兩個 通用鉸鏈連接 ) 組成，可治療骨缺損的同時調整肢體的成角畸形和力線，而不需要更換框架[38]。( 2 ) 在手術技術方面：從傳統的單節段截骨搬移技術到雙節段截骨搬移技術[39]再到三節段骨搬移[40]技術，有效地減少骨搬移時間、外固定時間，降低治療過程中并發癥發生率；從縱向骨搬移到橫向骨搬運的創新，用于治療糖尿病足及下肢血管性疾病[41]。( 3 ) 在其它方面：Zhang 等[42]將 Ilizarov 技術與自體骨髓間充質干細胞相結合，在骨不連的治療方面表現出顯著的臨床益處。Guichet 等[43]設計了一種可植入的加長裝置 ( Albizzia 技術 )，其與 Ilizarov 環形外固定架具有相似的治療結果。有學者將 Ilizarov 技術與髓內釘技術相結合治療骨缺損，這種改良的方法稱為髓內釘骨延長術 ( intramedullary skeletal kinetic distractor，ISKD )。Wang等[44]和 Karakoyun 等[45]認為 ISKD 治療骨缺損可以降低關節攣縮、畸形愈合及感染的發生率。但也有文獻報道了ISKD 在治療過程存在一些并發癥，如難以控制延長率、髓內釘裝置失敗以及延遲愈合等[46-47]。

四、骨組織工程技術

骨組織工程的概念最早由 Crane 等[48]提出，這為治療骨缺損提供了新的研究方向和思路。骨組織工程主要包括三大要素：種子細胞、生物支架和信號因子，即首先提取種子細胞，在體外進行培養、擴增，然后與可降解的生物三維支架相結合，將信號因子 ( 生長因子 ) 摻入支架中，最后植入骨缺損部位[49]。種子細胞是骨組織工程技術的核心，優良種子細胞必須具備以下三個條件：( 1 ) 無排斥反應和致瘤傷害；( 2 ) 能有助于成骨細胞的快速增殖和分化，加速骨再生，體外培養條件可控；( 3 ) 取材簡單，滿足社會需求，資源廣，損傷小[50]。目前研究較多的種子細胞包括成骨細胞、骨髓間充質干細胞、胚胎干細胞、脂肪干細胞、誘導多能干細胞等。骨髓間充質干細胞因其具有強大的自我復制和多方向分化能力，且來源廣泛，可從骨髓、骨骼肌、滑膜等許多不同的組織中分離出來，是組織工程研究理想的種子細胞[17,50-51]。生物支架是骨組織工程的研究重點。良好的生物支架不僅要具有生物相容性和物理支撐作用，并且還要求材料的來源廣泛，價格低廉容易獲取[52]。目前最常用的支架材料包括硫酸鈣、生物陶瓷、復合材料、金屬材料及聚合物材料 ( 人工 / 天然聚合物 ) 等[50,52]。硫酸鈣形成的生物支架，具有較強的支撐作用，其固化過程中可形成孔狀結構，給種子細胞提供了生長空間，但其抗拉強度差，固化過程放熱，易被破骨細胞吸收而限制了其應用[52]。生物陶瓷主要包括羥基磷灰石和磷酸鈣。羥基磷灰石可以通過化學方法或從天然材料中分離制備，其無毒性、無排斥反應、無致畸及優良的生物相容性深得廣大學者青睞，但由于降解速度慢，影響骨修復及理化性能等缺陷，難以滿足骨缺損修復需求[50]。金屬材料是骨科應用最多的支架材料，具有足夠強的耐腐蝕性、機械強度、無毒性和良好的生物相容性等，鈦及鈦合金材料是目前運用較為成熟的，雖然鈦金屬有優質的生物相容性和力學特性，但不耐腐蝕，故需要結合其它技術彌補不足[50]。復合材料是指 2 種或 2 種以上材料混合形成的支架，通過取長補短改善骨傳導、骨整合、骨誘導和增加血管形成[49]。Zhao 等[53]將 BMP-2 與聚多巴胺修飾過的PLGA / HA 復合纖維支架相結合，促進了骨組織的再生。所以復合材料是目前骨組織工程技術的主要研究方向。信號因子在骨軟骨缺損修復過程中也發揮著重要作用，主要包括：BMP、轉化生長因子、血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子等。其中，BMP 與骨誘導的關系最為密切，它是從骨組織中提取的一種酸性多肽，沒有種屬特異性，具有跨種誘導成骨的能力。雖然已經發現了許多骨形成蛋白，但只有 BMP-2、4、6、7 和 9 的成骨能力較強[52]。Bandyopadhyay 等[54]認為 BMP-2 和 BMP-4 的缺損會嚴重影響骨軟骨的生成。Zhao 等[53]將 BMP-2 與聚多巴胺修飾過的 PLGA / HA 復合纖維支架相結合，促進了骨組織的再生。

骨組織工程仍在不斷的研究中，隨著對骨重建再生機制研究的不斷深入，在不久的將來，有望研制出更加符合骨缺損修復要求的理想人工骨移植材料，為骨缺損的治療開辟新的道路。

五、小結與展望

目前，對于骨缺損的治療取得了巨大的進展，多樣的治療方式給醫師更多的選擇，每個治療方式都有其優勢和不足，繼續發揚其優勢造福更多患者是醫師因盡的責任，其不足之處便是今后不斷地研究及改進的方向，相信在不久的將來，更先進的骨材料，多種治療方案的聯合以及骨組織工程的不斷創新，將為今后骨缺損的修復開辟廣闊的發展前景。