特發性醛固酮增多癥的病理分型和手術預后

王慧萍，崔云英，馬曉森，文 進，任衛東，童安莉*

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1.內分泌科，國家衛生健康委員會內分泌重點實驗室；3.泌尿外科，北京 100730;2.河北北方學院 研究生學院,河北 張家口 075000)

原發性醛固酮增多癥(primary aldosteronism，簡稱原醛)是繼發性高血壓最常見的原因，1955年由Conn首先發現命名，在高血壓患者中占5%～18%[1]。臨床常見的病因分型主要為特發性醛固酮增多癥(idiopathic hyperaldosteronism，IHA，簡稱特醛癥)，約占60%，以及醛固酮瘤，約占35%，其他較少見的類型有原發性腎上腺皮質增生、家族性醛固酮增多癥、分泌醛固酮的腎上腺皮質癌和異位醛固酮分泌瘤或癌[2]。醛固酮瘤可經手術切除，特醛癥患者通常長期服用醛固酮受體拮抗劑治療[3]，僅極少數患者接受了手術。由于手術患者的數量很少，對特醛癥患者的病理特征和手術預后的研究國內外均少見報道[3-6]。本文回顧性分析23例特醛癥患者的臨床和病理特點以及手術預后情況，為提高臨床診治水平提供幫助。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對象:回顧性分析23例2010年至 2020 年在北京協和醫院行單側腎上腺手術切除的特醛癥患者的臨床資料。本組特醛癥患者納入標準：臨床上均有高血壓伴或不伴低血鉀；立位血漿腎素活性(plasma renin activity,PRA)<1 ng/(mL·h)，立位血漿醛固酮水平(plasma aldosterone concentration，PAC)>12 ng/dL，立位PAC與PRA比值(aldosterone renin ratio,ARR)>30；血漿促腎上腺皮質激素、血清皮質醇、24 h尿游離皮質醇、24 h尿兒茶酚胺結果正常，除外了庫欣綜合征和嗜鉻細胞瘤，部分患者行1 mg小劑量過夜地塞米松抑制試驗，排除了亞臨床庫欣綜合征；CT掃描提示單側腎上腺結節或雙側腎上腺結節樣增粗或雙側腎上腺增粗；3例患者經腎上腺靜脈插管取血(adrenal vein sampling,AVS)后行優勢醛固酮分泌側手術切除，對未行AVS的患者，手術切除結節較大側的腎上腺。術后HE染色鏡下病理診斷提示腎上腺皮質結節樣增生，并參考2021年的國際病理學共識診斷為非經典型的患者。所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得了醫院倫理委員會的批準(倫理審查批號：S-K1073)。

1.1.2 臨床資料:收集患者的一般情況(性別、年齡、高血壓病程、低血鉀病程、病程中最高血壓和最低血鉀)、術前指標(血壓、血鉀、PAC和PRA)、腫瘤情況(大小、側別和病理診斷)、患者手術預后(血壓、血鉀、PAC、PRA、降壓藥和補鉀藥的使用情況)。

1.2 方法

1.2.1 HE染色和醛固酮合成酶(CYP11B2)免疫組化染色:采用蘇木精-伊紅染色法對手術標本染色。采用EnVision檢測試劑盒(Dako公司)對切除的腎上腺組織進行醛固酮合成酶CYP11B2的免疫組織化學染色。一抗為小鼠抗CYP11B2單克隆抗體，稀釋度為1∶200。小鼠CYP11B2單克隆抗體由Celso E.Gomez-Sanchez教授(美國密西西比大學醫學中心)惠贈。

1.2.2 基于國際病理學共識進行分類:腎上腺皮質病變根據HE染色和CYP11B 2免疫組化染色，參考國際組織病理學共識進行分類。本組患者病理分類均為非經典型，包括：多發性醛固酮分泌結節(multiple aldosterone-producing nodules，MAPN)、醛固酮分泌微結節(aldosterone-producing micronodule，APM)、多發性醛固酮分泌微結節(multiple aldosterone-producing micronodules，MAPM)，以及醛固酮分泌腎上腺皮質彌漫性增生(aldosterone-producing diffuse hyperplasia，APDH)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 病理分類

本組23例患者的病理分類均為非經典型。MAPN 13例，其中2例MAPN伴APM，6例為MAPN伴MAPM。MAPM有6例，APM有 4例，1例為MAPM伴APDH(表1,圖1)。這些功能結節及微結節(MAPN和MAPM)周圍的增生腎上腺組織CYP11B2染色陰性，提示無功能。

表1 患者的組織病理分類Table 1 Pathological classification of the patients

2.2 臨床特點

23例患者中男性14人，女性9人，平均年齡為 (53±10,39～75)歲，高血壓病程114(58，186)年，低血鉀病程48(3，96)月，病程中最高SBP(186±27)mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，最高DBP (113±19)mmHg，最低血鉀(2.88±0.61)mmol/L。行單側腎上腺手術切除，左側17例，右側6例(表2)。

所有患者均在術后進行了隨訪，中位隨訪時間9(6，13)個月。6例患者手術后血壓和血鉀恢復正常，手術治愈率為26%(6/23)；17例患者術后高血壓均有所緩解但血壓未恢復到正常范圍，術后緩解率為74%(17/23)，其中16例患者需要服用降壓藥。除1例患者術后血鉀不詳外，其余16例患者中有13例血鉀恢復正常(表2)。

A,C,E.HE staining;B,D,F.immunostaining for CYP11B2;A,B.MAPN;C,D.MAPM+APDH;E,F.MAPM；scale bar=2 mm圖1 HE染色及醛固酮合成酶(CYP11B2)的免疫組化染色結果Fig 1 HE staining and immunostaining of CYP11B2

2.3 比較手術治愈組和緩解組患者的臨床特點差異

與緩解組相比，治愈組患者術前SBP和DBP更低。術后隨訪，治愈組患者停用降壓藥及補鉀藥，患者的血壓和血鉀均完全正常；緩解組患者術后94%的患者需要用降壓藥控制血壓，仍有19%的患者存在低血鉀(表2)。

表2 特醛癥患者術后治愈組和術后緩解組間的臨床特點的比較Table 2 Comparison of clinical characteristics between IHA patients with and without surgical cure

2.4 3例行AVS患者的臨床特點和術后轉歸

3例行AVS患者的臨床資料(表3)。3例患者AVS側別指數2.36～5.37，術后血鉀均正常，血壓均較術前下降，但未恢復正常，需要服用降壓藥治療。

表3 3例行AVS患者的臨床特點和術后轉歸Table 3 Clinical features and postoperative outcomes of three patients with AVS

3 討論

目前對特醛癥患者病理方面的研究甚少，特醛癥的腎上腺皮質中存在分泌醛固酮的結節、微結節或彌漫性球狀帶增生[3,7-8]。本研究在23例特醛癥腎上腺中，發現以多發性功能結節和微結節為主，僅1例患者存在彌漫性球狀帶增生。這些功能結節及微結節周圍的增生腎上腺組織無醛固酮分泌功能。本研究提示，盡管特醛癥患者在影像學上常表現為腎上腺增粗，但醛固酮分泌增多常常并非來自這些增粗的腎上腺，而來自于功能性結節和微結節，部分結節在影像學檢查中由于體積太小而無法被發現。

本研究中，由于切除的腎上腺中均存在分泌醛固酮的功能結節或微結節，手術后所有患者的高血壓得到了一定程度的緩解，其中有26%的患者術后完全治愈，提示手術切除的腎上腺病變是其主要的責任病灶。部分患者術后血壓未恢復正常，可能原因：1)對側腎上腺可能存在分泌醛固酮的病變，2)血管病變較重，術后即使醛固酮下降，患者的血壓仍不能恢復正常。

特醛癥常用醛固酮受體拮抗劑治療，但該藥物無法完全阻斷醛固酮對心、腎等靶器官的損害，而手術切除腎上腺后部分減輕高醛固酮血癥，減少對靶器官的損害。對于病情較重的患者可經AVS評估后手術切除優勢側腎上腺[9-10]。本研究中有3例行AVS，手術切除優勢側后血壓均下降但仍未恢復正常。本研究其他病例未做AVS直接行單側腎上腺切除，患者也能有不同程度的臨床獲益。這提示，對臨床癥狀較重的特醛癥患者可行手術治療，如能在AVS指導下進行單側腎上腺切除，術后緩解率和治愈率可能會更高。

本研究不足：1)樣本量較少；2)術后僅部分患者進行了PRA和PAC測定，需要進一步對患者的生化緩解情況進行研究。

綜上，特醛癥腎上腺病理以多發性功能結節和微結節為主。單側腎上腺切除后所有患者的高血壓不同程度緩解，其中26%的患者血壓正常，提示手術可能給特醛癥患者帶來一定的臨床獲益。