幻肢痛發生機制及臨床治療*

薛梅梅 雷 靜 尤浩軍

（延安大學感覺與運動疾病轉化醫學研究中心，延安 716000）

幻肢痛 (phantom limb pain) 也被稱為肢幻覺痛，是截肢后最常見的并發癥之一，嚴重影響病人術后殘肢功能及康復。幻肢痛最早由法國外科軍醫Ambrose Pare提出，是指因外傷或疾病等病因截除相關肢體后，病人時常主觀感知到已經被截除的肢體仍然存在（具體表現為仍能感覺到所截除肢體的形狀、位置及相應的冷、熱和觸感，甚至還可以自主嘗試活動并支配其活動），且伴隨不同性質和程度的疼痛[1]。幻肢痛在截肢后的發生率為50%～80%，通常發生在截肢后的1月或1年之內，且多發生在殘肢的遠端[2]。其疼痛性質通常表現為絞榨樣痛、刀割樣痛或鉆孔樣痛等，屬于慢性神經病理性疼痛[3]。另外，幻肢痛不僅發生于四肢，身體其他部位的切除也可誘發幻肢痛，例如乳房、牙、舌等[4]。目前，幻肢痛發病機制尚不清楚，外周及中樞神經系統以及心理因素等均發揮著重要作用[5]。針對幻肢痛的治療，目前以傳統的手術和藥物療法為主。隨著科技的進步，鏡像及虛擬現實 (virtual reality, VR) 技術等新型治療手段也被用于幻肢痛治療。本文將對幻肢痛的發生機制及治療進行綜述，以期為臨床有針對性地治療幻肢痛提供參考資料。

一、幻肢痛發病機制

外周機制是病人在截肢后，其受損的周圍神經系統會發生一系列異常的解剖和功能變化，包括殘端神經瘤體產生、損傷部位異常的傷害性神經信號傳入、脊髓背根節神經元及交感神經異常放電等。上述周圍神經系統的解剖結構與神經功能的異常變化可直接誘發幻肢痛[2,4]。一方面，神經纖維損傷后所釋放的致痛物質，如P物質、組胺、神經生長因子和緩激肽等，可直接刺激外周傷害性感受器，導致神經沖動頻率顯著增強，誘發幻肢痛。而鑒于大腦對截肢之前的各種感覺（包括疼痛）保留有記憶，上述記憶可能導致截肢后的殘存外周神經所發放的感覺信號被大腦識別成損傷前的原位感覺，并據此認為失去的肢體依舊存在[6]。另一方面，截肢后殘端神經瘤的異常放電也會持續刺激脊髓背根節神經元，誘導神經元去極化，引發幻肢痛[2,4]。而交感神經的異常放電，會導致去甲腎上腺素分泌增加，提高殘端神經瘤的電活動水平[2,4]。中樞機制包括脊髓機制、高位中樞機制、心理機制。

1.脊髓機制

脊髓作為初級中樞，在接收外周傷害性傳入信息的同時，會對傳入信息給予初步處理和整合。幻肢痛的脊髓機制主要有外周神經損傷后的脊髓背角神經元持續敏化、突觸重塑及脊髓中樞的去抑制作用減弱等。研究表明，截肢病人行脊髓麻醉可以讓脊髓局部神經抑制作用減弱，從而使未出現幻肢痛的病人出現類似幻肢痛癥狀[4]。

另外，幻肢痛的發生與脊髓解剖學的改變也有關系；截肢后的脊髓背角淺層（Laminae II層）中與感受傷害性刺激的神經元所形成的突觸數量減少，而外周神經損傷等傷害性傳入信息會導致進入脊髓背角III層和IV層的A類纖維發出回返側枝進入到脊髓背角II層，并與其余的神經元形成突觸聯系，這將導致脊髓背角感受傷害性沖動的神經元出現持續敏化，進而加重傷害性反應[4,5]。

2.高位中樞機制

（1）大腦皮質功能重組理論：大腦皮質功能重組是目前普遍被接受的幻肢痛高位中樞病理生理機制之一。該理論認為大腦某一部位感覺皮質區發生功能損傷后，鄰近的感覺皮質區能最大限度地代償受損皮質區功能，產生功能重組[2,7]。磁共振成像技術研究顯示給予臂叢麻醉后，上肢截肢且伴幻肢痛的病人出現大腦中的面與手的代表區分界線出現明顯移位，疼痛明顯得到緩解[8]。大腦皮質的重組程度和幻肢痛的疼痛程度及病程時間緊密相關；功能重組程度和范圍越大，幻肢痛愈嚴重[2,4]。另有學者認為，截肢后因為病人的感覺傳入缺失而引起大腦最大限度的皮質重組，而持續性的傷害性信息傳入則會促使大腦皮質出現重組[9]。

此外，截除上肢的病人經常會出現一種典型的癥狀：即當自己或他人觸碰到殘肢或身體的其他部位時，會同時引起幻肢上的觸摸感，就像是被截除的手受到了觸摸。這種雙重感覺既可以發生在幻肢，也會發生在殘肢，也被稱為牽涉性幻肢感。有研究認為，這種牽涉感覺主要與截肢后大腦軀體感覺皮層的適應性重組有關[10]。

（2）丘腦調控：丘腦被認為是感知嗅覺之外的各種感覺的高位中樞部位。對于痛覺而言，脊髓接受各種外周傷害性信息的傳入，然后將信息上傳至丘腦，經丘腦換元后，進一步向不同的大腦皮質區域投射。外周傷害性刺激能興奮丘腦中的板內核群、中央下核及腹內/外側核等核團，還能抑制某些核團（如丘腦網狀核）神經元的興奮。截肢后，由于在丘腦中代表被截肢區域的核團（如丘腦腹后核）的功能依舊存在，因此刺激這部分核團可能會發生幻肢感覺，包括誘發幻肢痛[11]。

（3）神經可塑性理論：很多證據表明，截除單側肢體或傳入神經阻滯后會改變軀體感覺及運動皮層的結構和功能，這種改變包括神經可塑性的改變。該理論認為因各種傷害性刺激，如創傷或者疾病等引起的中樞神經元和膠質細胞在細胞及分子水平的可塑性變化，會促進大腦皮質功能重組，進而形成幻肢痛[6]。

（4）機體圖式理論：任何肢體在大腦皮質區都有各自的代表區域，且始終處于動態變化之中。即使身體出現截肢等結構上的變化，由于大腦皮質功能代表區仍存在，故大腦仍能感覺到被截除肢體的虛擬存在[6]。

（5）本體感覺記憶假說：基于本體感覺傳入理論，有學者認為截肢病人可能會保留和記憶截肢前最后階段的軀體和四肢本體感覺傳入信息。截肢前，病人因軀體感覺系統的信號對要被截肢的肢體位置存在記憶。因此，截肢后病人所能感知的肢體活動位置實際上應是術前肢體位置，而不是真正存在的位置[12]。

3.心理機制

幻肢痛可能也與病人的心理因素及過去的生活經驗有關。截肢作為一種不可逆的嚴重身體創傷，給病人帶來了沉重的精神壓力，而其勞動能力的喪失會進一步加重個人、家庭及社會負擔。病人不僅承受了巨大的身心創傷，而且還可能受到術后多種并發癥的困擾和煎熬，這些因素共同影響著病人的日常生活。有研究顯示，20%～60%的截肢病人會表現出抑郁的臨床癥狀，而抑郁也會加劇疼痛的嚴重程度。其次，當病人缺乏應對截肢后所面臨各種問題的策略或對疼痛容易產生恐懼時，也會促使病人產生恐懼不安等情緒，誘發幻肢痛[5]。目前，尚不完全清楚是幻肢痛誘發心理改變，還是心理改變誘發幻肢痛。有研究認為，幻肢痛可能是多種機制共同參與的結果[13]。

二、幻肢痛神經系統可塑性變化

幻肢痛神經系統可塑性變化包括解剖結構和功能上的改變，也包括生理和代謝水平層面上的改變。

1.神經系統結構和功能改變

前已述及，應激狀態下的中樞神經系統不同部位（尤其是大腦）的結構和功能會發生可塑性改變[14]。這種可塑性變化在大腦皮質運動區表現尤為凸顯[9]。截肢病人的肢體功能缺失可直接或間接影響相關腦區，導致肢體解剖結構與功能的完全或不完全重組，可能是引起幻肢痛的原因之一。MRI結合彌散張量成像(diffusion tensor image, DTI)技術發現，病人截肢后大腦初級感覺及初級運動區的活性顯著增強，然而聯系大腦雙側感覺運動區的皮質厚度和白質纖維束的完整性卻減低，且這種減低趨勢會隨著截肢時間的延長而愈發明顯，表明截肢后的灰質和白質均能發生結構可塑性變化[15]。

2.神經結構的代謝水平改變

從神經代謝角度，有研究者探索了丘腦和第二軀體感覺區(secondary somatosensory cortex, SII)在截肢后的可塑性變化，發現上述區域是截肢后高位中樞神經重塑的重要腦區，也是引發殘肢或者幻肢異常感覺的基礎神經結構[16]。截肢后主要引起對側丘腦與SII腦區的膽堿與N-乙酰天冬氨酸(N-Acetyl-L-aspartic acid, NAA)濃度下降。另外，外周神經損傷后，丘腦膠質細胞標志物肌醇(inositol, InS)濃度升高及神經元標志物NAA濃度降低；InS濃度升高和NAA濃度降低均與神經病理性疼痛的強度有關[17]。其次，神經截斷后還會引起γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)水平降低；GABA濃度降低，導致興奮性突觸之間的連接被激活，進一步誘發神經突觸重塑。神經截斷后還會使膽堿乙酰轉移酶(choline acetyltransferase, ChAT)濃度降低，乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)的合成受到抑制，影響中樞膽堿能系統代謝，GABA的濃度會進一步降低，這一現象有可能促進幻肢痛[18,19]。

三、幻肢痛治療

由于目前對幻肢痛的發生機制尚未完全清楚，因此幻肢痛還未得到長期且有效的治療。臨床主要以藥物和手術治療為主，以及一些物理療法和心理治療等，大部分的治療方案均基于目前對神經病理性疼痛的有限理解和認知。

1.藥物治療

幻肢痛的藥物治療至今未尋得一個較好的、一勞永逸的藥物，多以阿片類鎮痛藥、三環類抗抑郁藥及抗驚厥藥等為主。單獨使用藥效并不理想，常需聯合使用。

（1）阿片類鎮痛藥：此類藥物產生作用的機制在于它們可以作用于脊髓、延髓、中腦和丘腦等痛覺感知和調控區的阿片受體，借此提高機體的痛閾，降低疼痛感知。有研究證實，嗎啡對幻肢痛病人有效[20,21]。但也有研究顯示這類藥物不能用于治療幻肢痛[22]。鑒于嗎啡具有不良反應大、耐受性差、且成癮等缺點，故此類藥物不適合長期使用。

（2）抗抑郁藥：此類藥物鎮痛的機制是通過阻斷中樞神經系統對各種單胺類物質的攝取，常常被用于治療幻肢痛的藥物有阿米替林、米那普倫（選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）[23]、度洛西汀和文拉法辛（5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑）。

（3）抗驚厥藥：通過抑制感覺與運動神經元的過度異常放電來緩解或治療幻肢痛。以卡馬西平、普瑞巴林、加巴噴丁、苯妥英鈉和酰胺唑嗪等藥物為主[24,25]。

（4）鈉通道神經阻斷劑：其作用機制主要是阻斷神經動作電位傳導，使神經元所接受支配區域的感覺傳入暫時消失。通常以局部麻醉鎮痛藥物為主（如利多卡因和羅哌卡因等），對于鎮痛具有較好的療效。Battista 等[26]研究顯示下肢截肢后，0.5%羅哌卡因用于病人外周神經阻滯可以較好地緩解截肢后引起的幻肢痛。另外，對于鈉通道的阻滯效果，氨溴索大約是利多卡因的40倍，且與表達傷害性信息的Nav1.8受體有較高的親和力，通過阻礙表達致痛因子與Nav1.8受體的結合，進而發揮鎮痛作用[27]。研究結果證明，使用氨溴索乳劑可以有效達到鎮痛治療目的，較其他口服/注射藥物而言，該藥物更容易被病人接受。

除了以上藥物外，也有研究顯示給病人使用鼻噴降鈣素可以治療幻肢痛[28]。臨床使用肉毒素來緩解疼痛，目前其鎮痛機制尚未清楚，這可能與肉毒素抑制疼痛遞質的釋放且降低傷害感受性受體的活性有關[29]。有資料顯示，抗心律失常的美西律對幻肢痛也有一定治療效果[30]。

2.手術及介入治療

臨床上對于有幻肢痛病人，若發現殘端下肢有明顯病變可行下肢瘢痕神經組織瘤的切除，切除殘端的下肢神經瘤并通過修整等外科手術來緩解疼痛。另外，對截肢斷端處及殘端的痛性瘤和神經組織瘤注射無水乙醇或射頻熱凝毀損亦有效[31]。但上述兩種手術治療方法均可能存在手術創傷大、操作較復雜、復發率相對較高、并發癥多等不良問題，應在實施手術時嚴格把握。還可使用神經阻滯的治療方法，例如對于患有下肢痛癥的病人可以同時行腰交感神經節阻滯。脊髓電刺激、深部腦刺激以及運動區電刺激等多種神經介入療法亦可以達到有效減輕幻肢痛的目的。也有研究發現脊髓后根入髓區毀損術對幻肢痛具有療效，不僅能消除疼痛，也能去除幻肢感覺[32]。

3.行為心理治療

鏡像視覺治療也被稱為鏡像視覺反饋，屬于一種行為心理治療法，由Ramachandran等[33]最早提出，被用于幻肢痛治療。該療法主要是將病人的健側和患側兩個肢體分別同時置于鏡子的兩側，活動健側的肢體，讓病人能夠在鏡中清楚地看到健側肢體活動的影像，利用健側視錯覺“誘導”大腦活動使其認為這是患側在進行相同的運動，病人通過一種視覺上的想象使其感覺所看到的是患側和健側在一起進行同樣的肢體動作，這種動作可以使患肢對應的大腦皮質區發生功能重塑[34]。該方法的機制可能是借助中樞神經系統的高度可塑性和大腦視覺信息反饋的高度有效性，通過視覺激活大腦中的鏡像神經元、易化運動神經通路和減輕習得性廢用(learned non-use)來促進殘存肢體的功能康復。該方法具有簡單有效，安全易操作和低成本等優點，但也存在一定局限性，要求病人必須是單側肢體截肢且有一定的認知能力去執行口令。該療法同時也是一種行為心理治療法，與病人的心理因素密切相關。

除此之外，安慰劑、催眠療法以及假肢的使用也都會對幻肢痛有一定治療效果。

4.其他療法

中醫治療：近年來針刺治療幻肢痛顯示出其獨特的優勢[35]。截肢后經脈損傷，導致身體氣血運行不暢，淤阻不通而痛。幻肢痛病人常表現為氣弱貧血，脈道血流不暢及筋肉失養，并常伴心情低落和郁郁寡歡等消極情緒。針刺主要是通過治療經脈，達到疏通經絡，通經鎮痛之作用。除了針刺，還可通過中藥按摩推拿等方法來緩解幻肢痛。

電痙攣療法：有研究通過電痙攣治療幻肢痛[36]。盡管報道了療效佳且創傷小，但鑒于樣本量偏少，其機制和療效仍需進一步探索和確認。

VR技術療法：VR技術是一種廣泛用于創建和自主體驗虛擬現實世界的新型計算機自動仿真模擬系統，它能夠模擬包括視、聽、觸等多種虛擬感覺。有學者研究發現使用VR技術療法，使病人身體沉浸于虛擬世界中，通過增強病人的觸覺感來分散病人的注意力，進而減輕在真實環境中感受到的消極和痛苦感的體驗，達到降低疼痛的目的[37]。

四、 結論

綜上所述，幻肢痛作為一種慢性神經病理性疼痛嚴重影響病人的身心健康。幻肢痛的疼痛程度與多種因素顯著相關，包括外周神經損傷、感覺神經傳導通路上不同層次的病理改變，以及高位中樞的解剖和功能的可塑性變化等。針對幻肢痛治療，目前除了基于傳統的手術和藥物聯合的療法外，其他技術手段（如鏡像治療和VR技術介入治療）也被用于治療幻肢痛。盡管上述療法可取得一定的療效，但仍建議臨床上采用多方法聯合緩解頑固性幻肢痛。