免疫抑制劑聯合內鏡息肉切除術成功治療激素耐藥的Cronkhite-Canada 綜合征1例*

鄭月萍 鄭澤宇 吳立樺 李晨帆 吳碧芳 謝 韻 劉 婕 蘇瑞章 萬 曼 田釗旭 胡益群，#

福建醫科大學臨床醫學部1(350004) 廈門大學附屬中山醫院消化內科2 廣東省深圳市龍崗區人民醫院消化內科3

病例：患者男，67歲，主訴“反復腹瀉、腹痛7年余。”于2013年5月由廈門大學附屬中山醫院初次收治入院。患者自2013年2月起無明顯誘因下出現腹瀉，表現為黃色水樣便，約10次/d，伴反復腹部脹痛，進食后明顯，排氣、排便后可緩解。入院體檢僅表現為下腹部輕壓痛，無反跳痛，余體格檢查未見明顯異常。初次胃鏡提示胃體、胃角、胃竇可見密集的顆粒樣隆起，表面充血水腫(圖1)；考慮胃多發顆粒樣隆起，嗜酸性胃炎可能。黏膜活檢示輕度慢性萎縮性胃炎(圖2A)。初次結腸鏡示橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸黏膜密集不規則隆起，呈鋪路石樣改變，表面水腫發紅(圖3)，考慮結腸炎性改變，克羅恩病待排；黏膜活檢示增生性息肉(圖2B)，結合患者外周血嗜酸性粒細胞升高、黏膜活檢示嗜酸性細胞浸潤，考慮嗜酸性胃腸炎可能性大、克羅恩病待排，建議完善小腸鏡檢查，但患者及其家屬拒絕，遂按嗜酸性胃腸炎于2013年5月18日開始給予潑尼松40 mg qd的診斷性治療，后患者腹瀉次數明顯減少，腹脹減輕。

圖1 入院后初次胃鏡表現

A：胃鏡黏膜活檢示輕度慢性萎縮性胃炎；B：結腸鏡黏膜活檢示增生性息肉

圖3 本例患者初次結腸鏡表現

2013年6月患者再次出現腹瀉，排黃色糊狀便，約4次/d，伴有臍周悶痛。小腸鏡示回腸末端見多發性結節樣增生，表面充血明顯，全結腸充血、水腫明顯，多發性結節樣增生，部分呈息肉樣改變，血管紋理消失，粘液增多(圖4)。綜合患者既往內鏡和病理檢查結果，仍考慮嗜酸性胃腸炎的可能，繼續每日口服潑尼松40 mg，輔以止瀉、調整腸道菌群、保護黏膜治療，且激素逐步減量至2013年10月18日停藥。2013年12月該患者轉診上海某醫院，完善骨髓穿刺檢查排查由淋巴瘤或多發性骨髓瘤引起的繼發性嗜酸性粒細胞增多的證據，并完善胃鏡檢查示全胃、十二指腸球部結節隆起病灶，十二指腸球炎、幽門螺桿菌(Hp)陽性，診斷為嗜酸細胞性腸炎可能，予四聯方案抗Hp治療，并于2014年1月16日開始口服潑尼松30 mg qd，輔以補鈣、護胃、解痙止痛、保護腸黏膜治療。

圖4 本例患者經肛小腸鏡表現

2014年4月患者再次出現腹瀉，排黃色糊狀便，約10次/d，伴臍周悶痛、乏力，故再次就診我院。體格檢查可見脫發，指甲、趾甲營養不良，手掌、腳底皮膚色素沉著(圖5)；實驗室檢查示外周血嗜酸性粒細胞增多(0.25×109/L)，低蛋白血癥(31.13 g/L)，低鉀血癥(3.38 mmol/L)，低鈣血癥(1.96 mmol/L)；抗Hp IgG抗體陽性，血清自身免疫相關IgG4抗體陰性；腫瘤標志物基本正常。綜合患者胃腸道、皮膚病變，考慮Cronkhite-Canada綜合征(CCS)。給予患者口服潑尼松30 mg/d，加用硫唑嘌呤(AZA)75 mg/d，輔以止瀉、調理腸道菌群治療。隨著潑尼松逐漸減量、AZA 75 mg/d作為維持治療，患者自覺腹瀉、腹痛癥狀較前明顯緩解，手掌和腳底皮膚色素沉著變淺，出現新生指甲(圖6)。內鏡檢查發現胃腸道彌漫性病變部分或完全消失，2014年8月結腸鏡下僅可見0.1～0.3 cm的散在息肉，并行內鏡下切除。隨訪6年，患者未再出現癥狀加重，2020年11月24日復查內鏡示處于CCS緩解期(圖7)，病理檢查示幼年性息肉(潴留性息肉)。

圖5 本例患者可見脫發，指甲、趾甲營養不良，手掌、腳底皮膚色素沉著的陽性體征

圖6 治療后手掌和腳底皮膚色素沉著變淺，出現新生指甲

圖7 本例患者2020年11月結腸鏡檢查示處于CCS緩解期

討論：CCS是一種罕見的非遺傳性息肉病綜合征，1955年首次由Cronkhite和Canada報道，其特征是胃腸道息肉伴腹瀉和外胚層癥狀，后者包括皮膚色素沉著、脫發和指甲營養不良。CCS的具體病因和發病機制目前仍不清楚，大多數觀點認為其是一種非家族性、獲得性病變，可能與免疫、感染、生長因子缺乏、砷中毒、精神壓力相關[1]，但存在CCS病例中存在家族史的報道[2]。目前多數研究認為CCS是免疫失調綜合征：①糖皮質激素或免疫抑制劑治療可消除或減輕CCS的臨床表現；②部分患者血清抗核抗體水平升高[3]；③部分患者血清自身免疫相關IgG4抗體陽性，息肉中存在產IgG4的漿細胞浸潤[4]；④部分患者息肉病理結果示肥大細胞浸潤；⑤病理結果示固有層明顯水腫，富含嗜酸性粒細胞浸潤的混合性炎癥，腺體或隱窩細胞凋亡[5]。一項研究[6]發現，在13例CCS患者中，42枚(52%)息肉顯示IgG4漿細胞免疫染色陽性，且CCS息肉中IgG4表達與組織病理學的嚴重程度、疾病的嚴重程度、腫瘤、復發或對激素的反應無關。CCS可能是由IgG4漿細胞介導的免疫紊亂綜合征，其對激素治療的反應與其他自身免疫性胃腸道疾病(如自身免疫性胰腺炎)可能相似，故推測糖皮質激素和免疫抑制劑治療對CCS是有效的。但目前尚無IgG4相關疾病累及胃腸道的報道，也未見CCS患者合并其他IgG4相關疾病的報道。李媛等[7]的研究發現，盡管CCS腺瘤中IgG4陽性漿細胞陽性率明顯高于息肉和周圍黏膜(60%對13.9%，P<0.01)，但均未達到IgG4相關疾病的診斷標準。IgG4陽性漿細胞可能參與了CCS的發病機制，但需行進一步研究證實。

迄今為止CCS尚缺乏特效的治療手段，目前多數學者建議采用6～12個月的聯合治療，主要治療方式包括營養支持、補充微量元素、抗組胺藥物、糖皮質激素、抗菌藥物、外科手術等，其中最主要的治療藥物為糖皮質激素、AZA、環磷酰胺(CTX)、抗腫瘤壞死因子抗體等。口服糖皮質激素為主要治療手段，但隨著激素的減量甚至停藥，臨床表現和內鏡下表現易復發，甚至加重。一旦糖皮質激素治療失敗，臨床醫師應考慮可能是療程不足導致治療失敗或需聯合其他藥物如AZA或CTX以維持緩解。多數學者建議糖皮質激素應在內鏡下緩解后減量直至停藥。日本的一項研究[8]發現，炎性息肉消退時間需長達240 d。此外，內鏡下息肉切除是否能減輕腸道負荷、改善癥狀尚不清楚，但內鏡監測具有重要作用。CCS又稱彌漫性腸息肉病，癌變的發生與息肉病理類型密切相關，因此其發生結直腸癌的風險可能需要行積極的內鏡篩查，專家普遍認為每6～12個月進行一次內鏡監測為宜。總之，為了更好地控制疾病，可考慮個體化綜合治療和長期內鏡監測。

本例患者起初僅口服潑尼松治療，但隨著逐漸減量至停藥，患者的癥狀和腸黏膜病變復發甚至惡化。失敗的原因可能為：①單次潑尼松治療可誘導緩解，但不能維持長期緩解，考慮到長期使用激素所引起的不良反應，必須減量和停藥，需尋找另一種藥物以維持長期緩解；②糖皮質激素療程不足。考慮原因一的可能性較大，本例患者在使用潑尼松的基礎上增加了AZA，可維持長期緩解，臨床表現和散在的炎性息肉對AZA治療有反應。應用糖皮質激素、免疫抑制劑和內鏡下息肉切除的聯合治療方案對本例患者取得了較好的臨床效果。基于目前的證據表明CCS與自身免疫有關，推測足量AZA似乎可改善其自然史，而糖皮質激素起到橋梁作用，為免疫抑制劑AZA發揮作用提供了時間。值得注意的是，不同劑量的AZA對患者有不同的效果。本例患者曾服用100或75 mg AZA，兩種劑量均可維持長期緩解，一旦AZA劑量減少至50 mg，或由于擔心AZA的不良反應(如淋巴瘤、血細胞減少)而完全停藥，腹瀉會再次出現。到目前為止，患者仍服用AZA 75 mg/d維持治療，后續隨訪期間需密切監測血常規和腫瘤標志物。本例患者還接受了內鏡下息肉、腺瘤切除并行內鏡下監測，在一定程度上可降低結直腸癌發生風險。Zong等[9]認為腺瘤需接受內鏡治療，可降低對激素治療有反應后的散在炎性息肉腫瘤轉化的可能性。

總之，激素耐藥的CCS對免疫抑制劑的治療反應良好。雖然目前缺乏標準的治療方案，但在治療過程中不斷優化治療方案并給予綜合治療往往可取得較好的效果。