妊娠糖尿病孕婦產前抑郁發生情況及其與血清神經營養因子和炎性細胞因子水平的關系▲

韓 爽 溫瀚英 李 芳 曹 霞 劉富國 麻 莉

(1 北京市豐臺區南苑醫院，北京市 100076，電子郵箱：hanaini991212@163.com；2 北京市豐臺區疾病預防控制中心，北京市 100071；北京市豐臺區婦幼保健院3 藥劑科，4 婦保科，5 檢驗科，北京市 100069；6 火箭軍總醫院婦產科，北京市 100088)

妊娠期孕婦的情緒和身體承受多種應激壓力，是心理障礙發生的高危時期，其中抑郁癥是孕期常見疾病。一項調查顯示，我國64%的孕產婦在圍生期存在不同程度的心理健康問題，產前抑郁癥的發病率約為8.04%[1]。產前抑郁可致睡眠障礙、厭食、藥物或酒精濫用，增加孕期并發癥，對孕婦的健康狀況有很大影響[2]。了解產前抑郁癥的病理特征對制訂針對性防治策略尤為重要。研究顯示,妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)患者抑郁的發生率高于非GDM患者[3]。抑郁癥發病機制復雜，當前相關理論認為其與神經營養因子異常表達以及炎癥因子導致的炎癥反應相關[4]。神經營養因子對中樞和外周神經系統均有營養作用，能促進神經元的生長、分化和存活，其包括血清星形膠質源性蛋白S100B、膠質細胞源性神經營養因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)、腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)。神經系統與免疫系統存在一定的相互作用，機體釋放炎性細胞因子可激活外周免疫，引起免疫系統及神經內分泌系統功能紊亂，導致抑郁癥的發生[5-7]。本文探討GDM產婦產前抑郁的發生情況及其與血清神經營養因子S100B、GDNF、BDNF蛋白，以及炎性細胞因子白細胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)水平的關系，旨在為臨床預防和治療GDM患者產前抑郁癥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月至2018年6月于北京市豐臺區婦幼保健院住院的120例GDM孕婦為GDM組，來院產檢的40例正常孕婦為對照組。納入標準：(1)GDM的診斷符合《妊娠合并糖尿病診治指南(2014)》[8]中的相關標準，診斷測試在妊娠第24～28周進行；(2)年齡25～40歲，單胎妊娠；(3)GDM孕婦無其他并發癥，對照組孕婦無妊娠并發癥；(4)文化程度初中以上。排除標準：患有嚴重疾病及精神疾病的患者，服用影響精神活動藥物的患者，半年內使用過免疫調節劑的患者，近2周內有上呼吸道感染、發熱等感染性疾病史的患者。GDM組孕婦年齡25～35(32.2±4.7)歲，初高中學歷72例，大學及以上學歷48例；對照組孕婦年齡24～37(33.6±4.2)歲，初高中學歷24例，大學及以上學歷16例。兩組孕婦的年齡、文化程度比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，組間具有可比性。研究對象及家屬知曉本研究內容，并簽署知情同意書。本研究通過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 神經營養因子及炎癥因子的檢測 孕30周時，抽取各組孕婦空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心8 min后取上清液，-80℃保存待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測S100B、GDNF、BDNF、IL-1、IL-6、TNF-α的表達水平，試劑盒均購自英國Abcam公司(批號：ab237543、ab176564、ab224710、EPR3667、ab113504、EPR19147)，所有操作均嚴格按照說明書進行。

1.3 抑郁測評 分娩前1個月，在孕婦情緒穩定的情況下采用患者健康問卷-9(Patient Health Questionnaire 9,PHQ-9)[9]進行抑郁評估。PHQ-9抑郁量表包括9個項目，每個項目有4個評分等級(0、1、2、3分)，最后根據問卷總分進行抑郁程度分級：正常，0～4分；輕度抑郁：5～9分；中度抑郁：10～14分；中重度抑郁：15～19分；重度抑郁：20～27分。5～27分均記為抑郁陽性。根據抑郁程度將GDM組孕婦分為正常組、輕度組、中度組、中重度組4個亞組。其中，正常組83例，年齡25～35(31.8±4.2)歲，初高中學歷52例，大學及以上學歷31例；輕度組12例，年齡26～35(32.4±4.8)歲，初高中學歷7例，大學及以上學歷5例；中度組15例，年齡24～35(33.1±5.1)歲，初高中學歷9例，大學及以上學歷6例；中重度組10例，年齡25～33(32.9±4.4)歲，初高中學歷4例，大學及以上學歷6例。4個亞組的年齡、文化程度差異無統計學意義(均P>0.05)，組間具有可比性。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗、t′檢驗或方差分析，方差分析的兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數資料采用例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman秩相關分析指標間的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 GDM組和對照組孕婦的PHQ-9抑郁量表評分及產前抑郁發生情況的比較 GDM組PHQ-9抑郁量表評分和產前抑郁發生率均高于對照組(均P<0.05)，見表1。

表1 GDM組和對照組孕婦PHQ-9抑郁量表評分和產前抑郁發生情況的比較

2.2 GDM組和對照組孕婦血清神經營養因子水平的比較 GDM組S100B水平高于對照組， GDNF、BDNF水平低于對照組(均P<0.05)，見表2。

表2 GDM組和對照組孕婦血清S100B、GDNF、BDNF蛋白水平的比較(x±s，pg/mL)

2.3 GDM組和對照組孕婦血清炎癥因子水平的比較 GDM組血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均高于對照組(均P<0.05)，見表3。

表3 GDM組和對照組孕婦血清炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α水平的比較(x±s，pg/mL)

2.4 不同抑郁程度GDM孕婦的血清神經營養因子水平及抑郁程度與血清神經營養因子水平的相關性 不同抑郁程度GDM孕婦血清S100B、GDNF、BDNF水平比較，差異均有統計學意義(均P<0.05)，其中正常組、輕度組、中度組、中重度組的血清S100B水平依次升高(均P<0.05)，見表4。相關性分析顯示，隨著抑郁程度增加，GDM孕婦血清S100B水平升高(rs=0.874，P<0.001)，血清GDNF、BDNF水平降低(rs=-0.353，P=0.002；rs=-0.379，P=0.001)。

表4 不同抑郁程度GDM孕婦血清S100B、GDNF、BDNF水平的比較(x±s，pg/mL)

2.5 不同抑郁程度GDM孕婦的血清炎癥因子水平及抑郁程度與血清炎癥因子水平的相關性 正常組、輕度組、中度組、中重度組的血清IL-1、IL-6、TNF-α水平依次升高(均P<0.05)，見表5。相關性分析顯示，隨著抑郁程度增加，GDM孕婦血清IL-1、IL-6、TNF-α水平升高(rs=0.665，P<0.001；rs=0.921，P<0.001；rs=0.741，P<0.001)。

表5 不同程度抑郁GDM孕婦IL-1、IL-6、TNF-α水平的比較(x±s，pg/mL)

3 討 論

孕婦妊娠期的生理心理健康對胎兒的發育和孕婦自身的健康至關重要。產前抑郁癥的臨床表現主要有精力無法集中，心神不寧，甚至無法進行正常生活工作，可對產婦自身健康、新生兒發育、產婦分娩痛苦程度造成很大影響，需要給予足夠的重視[10-11]。產前抑郁癥相關危險因素包括生物、心理、社會等諸多方面因素，以生理因素為主要因素，其中糖尿病可能對抑郁的發生具有促進作用[12]。本研究中，GDM組的PHQ-9抑郁量表評分較對照組更高，抑郁癥發生率更高(P<0.05)，這與已有的研究結果[13]相似。

抑郁癥相關的病理學說有神經營養因子學說和炎癥因子學說等[14]。神經營養因子是一類由神經元、神經支配，由靶組織或膠質細胞產生，作用于中樞神經和外周神經的活性蛋白質[15]。S100B為腦特異性蛋白，主要集中于中樞神經系統神經膠質細胞，是星形膠質源性神經營養因子，可作為判斷星形細胞功能紊亂的生物學指標[16]。GDNF和BDNF都是腦神經元生長發育、生存、分化過程中必需的因子，對神經元起到營養和保護作用。BDNF是一種神經營養因子，主要與神經細胞生長、生存及突觸的可塑性有關，該因子表達量的改變將導致多種神經系統疾病的發生，如抑郁癥、阿爾茨海默病等[17-19]。本研究中，GDM組S100B水平高于對照組， GDNF、BDNF水平低于對照組(均P<0.05)，提示S100B、 GDNF、BDNF水平異常可能與抑郁的發生有關。推測其原因可能為：S100B水平過高，其所具有的神經毒性可能是導致GDM孕婦發生抑郁的原因；GDNF、BDNF水平降低造成神經元營養受限，修復功能下降，可引起神經元功能受損，進而導致抑郁[20]。此外，相關分析結果提示，隨著抑郁程度增加，GDM孕婦血清S100B水平增加，血清GDNF、BDNF水平降低(P<0.05)，這表明S100B、 GDNF、BDNF水平可反映GDM孕婦的抑郁程度。

抑郁癥的免疫研究學說集中在免疫細胞和細胞因子方面。相關的研究顯示，抑郁癥的發生與免疫系統改變有關，抑郁癥伴有免疫激活的表現[20]。在部分抑郁癥病例中，行為缺陷、中樞單胺遞質異常和下丘腦-垂體-腎上腺軸激活均繼發于免疫功能改變，炎癥細胞因子能夠通過調節外周循環的糖皮質激素導致下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活[21]。免疫因子不僅調節免疫系統中細胞間的相互作用，也作為關鍵因子影響著免疫系統與中樞神經系統間的相互作用[22]。IL-1、IL-6、TNF-α是典型的炎癥因子，在細胞免疫中發揮作用。研究顯示，抑郁癥患者血清IL-1、IL-6和TNF-α水平增加，而在服用抗抑郁藥后血清IL-6和 TNF-α水平顯著下降，且長期用藥可恢復至正常水平[6,23]。有學者認為抑郁癥是由大腦中樞單胺類神經遞質如5-羥色胺水平低下而引起的，而IL-6可以使大鼠海馬和前額葉內的5-羥色胺消耗加快，降低突觸部位神經遞質濃度[24]。本研究中，GDM組血清IL-1、IL-6、TNF-α水平均高于對照組(均P<0.05)，且隨著抑郁程度增加，GDM孕婦血清IL-1、IL-6、TNF-α水平增加(均P<0.05)，這提示IL-1、IL-6和TNF-α在GDM產前抑郁的發現中發揮作用，并能反映抑郁的嚴重程度，有望成為診斷抑郁癥的生物學指標。抑郁癥患者普遍伴有睡眠障礙，研究顯示通過抑制TNF-α可改善抑郁癥患者睡眠質量[25]，因此或可通過調節血清炎癥因子實現治療產前抑郁的目的。

綜上所述，GDM患者產前抑郁發生率更高，S100B、IL-1、IL-6、TNF-α水平升高以及 GDNF、BDNF水平降低可能與GDM患者產前抑郁的發生和嚴重程度均有關。